苯達(dá)莫司汀的藥理機(jī)制及藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展

杜超 卓秋琪 羅舟 劉相男 李偉

苯達(dá)莫司汀是一種氮芥類抗腫瘤藥物，具有烷基化和抗代謝活性雙重作用。由于其安全性、耐受性和有效性，常被用于濾泡性淋巴瘤和其他低級(jí)別淋巴瘤的一線治療[1]。該藥與其他烷基化劑相比，更易使DNA鍵斷裂，治療作用更加持久；而且，因其苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)在其化學(xué)結(jié)構(gòu)框架中占據(jù)很大比例，故而也兼具嘌呤類藥物的抗代謝功能[2]。苯達(dá)莫司汀在20世紀(jì)60年代出現(xiàn)，它既不是新藥，也不是新的生物靶向性藥物。然而，其對(duì)于淋巴增生性疾病的臨床治療，具有突出的治療效果，與其他烷基化劑聯(lián)合使用顯示出更好的反應(yīng)率和生存率[3]。目前，苯達(dá)莫司汀在國(guó)外已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，如2008年苯達(dá)莫司汀在美國(guó)被準(zhǔn)予作為白血病的一線醫(yī)治藥物，它對(duì)CLL的醫(yī)治效果非常突出。同時(shí)，對(duì)淋巴瘤的治療也療效突出，如利妥昔單抗(RTX)難治性濾泡性淋巴瘤[4]。CLL作為一種惡性疾病，多發(fā)生于老年患者，且男性發(fā)病率較高。因此，相關(guān)領(lǐng)域的分析師預(yù)測(cè)，該藥年銷售值可達(dá)在3～5億美元[5]。雖然，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)藥公司已經(jīng)對(duì)苯達(dá)莫司汀進(jìn)行仿制與研究，但其使用與推廣的程度卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。相對(duì)于其他化療藥物，苯達(dá)莫司汀及其制劑產(chǎn)品價(jià)格更加低廉，在醫(yī)藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)下更具優(yōu)勢(shì)。

1 結(jié)構(gòu)特征

苯達(dá)莫司汀，結(jié)構(gòu)式為4-{5-[雙-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}-丁酸，是水溶性雙功能烷化藥物，可誘導(dǎo)更持久的DNA雙鏈斷裂。其合成思想是20世紀(jì)60年代一位德國(guó)科學(xué)家提出，在苯丁酸氮芥基礎(chǔ)上改造得到的，其一開始設(shè)計(jì)的思路是研制出一種兼具抗代謝和烷化劑作用的低毒性的氮芥類抗腫瘤藥物。但把氮芥群移到苯并咪唑環(huán)的5位上后，治療效果增加，并命名為IMET3393，后來(lái)被重命名為苯達(dá)莫司汀[6]。鹽酸苯達(dá)莫司汀結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 鹽酸苯達(dá)莫司汀結(jié)構(gòu)式

苯達(dá)莫司汀有3個(gè)活性基團(tuán)，分別是烷化基團(tuán)、丁酸側(cè)鏈和苯并咪唑環(huán)。結(jié)構(gòu)中丁酸側(cè)鏈的引入，使苯達(dá)莫司汀具有酸堿兩性的特質(zhì)；烷基化基團(tuán)使其具備氮芥家族的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)；苯并咪唑環(huán)使其具有抗代謝作用。其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使其具有烷基化和抗代謝雙重治療作用[7]。

2 藥理作用

鹽酸苯達(dá)莫司汀是一種雙功能烷基化劑，具有獨(dú)特的藥效學(xué)特性。在體外時(shí)，能夠使腫瘤抑制因子p53磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；在體內(nèi)時(shí)，通過(guò)EXO1基因上調(diào)，促進(jìn)DNA修復(fù)，完成堿基切除修復(fù)途徑反應(yīng)。并誘導(dǎo)有絲分裂變化，導(dǎo)致有絲分裂的相關(guān)檢查點(diǎn)基因下調(diào)，最終造成多核、微核或染色質(zhì)凝聚現(xiàn)象[8]。

其機(jī)制是通過(guò)烷基化，使DNA的單鏈與雙鏈交聯(lián)，干擾DNA的功能與合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。它具有更高的響應(yīng)率和更長(zhǎng)的無(wú)病生存時(shí)間，并且與嘌呤衍生物和(或)單克隆抗體結(jié)合用于臨床研究CLL苯達(dá)莫司汀在不同濃度時(shí)，治療效果不一。例如，在高濃度時(shí)，其烷基化主導(dǎo)，導(dǎo)致DNA 交聯(lián)，使DNA 修復(fù)、復(fù)制與轉(zhuǎn)錄受到阻礙。而等毒性濃度時(shí)，較于其他經(jīng)典的烷基化劑(美法侖、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀)，會(huì)使DNA雙鏈交聯(lián)破壞的數(shù)量增多和程度加大[9,10]。作用機(jī)制見圖2。

圖2 苯達(dá)莫司汀作用機(jī)制

苯達(dá)莫司汀的治療作用機(jī)制目前尚不明確，但對(duì)多種途徑分裂細(xì)胞具有活性。與其他烷化劑相比，其可通過(guò)更廣泛和持久的方式誘導(dǎo)DNA損傷，鏈間和鏈內(nèi)斷裂。通過(guò)共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張突變(ATM)依賴性方式，激活DNA損傷檢查點(diǎn)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。苯達(dá)莫司汀還可以觸發(fā)幾種不同的凋亡途徑，如以p53獨(dú)立的方式誘導(dǎo)有絲分裂來(lái)觸發(fā)細(xì)胞死亡。其中，內(nèi)在凋亡的活化和其他細(xì)胞死亡途徑都與其有關(guān)。這也導(dǎo)致了，苯達(dá)莫司汀在大量的B細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中表現(xiàn)出高細(xì)胞毒性活性[11-13]。

在使用重組人轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的生化分析中，STAT3-Src同源物2(SH2)與磷酸化酪氨酸(pTyr，Py)的結(jié)合會(huì)被苯達(dá)莫司汀抑制，但不被非活性代謝物二羥基苯達(dá)莫司汀(HP2)所抑制；而在重組人STAT3中引入C550A或C712A單點(diǎn)突變后，其對(duì)苯達(dá)莫司汀的敏感性顯著降低，提示這些半胱氨酸殘基對(duì)苯達(dá)莫司汀抑制STAT3有重要作用[14]。因此，苯達(dá)莫司汀的抗癌機(jī)制，可能與其對(duì)STAT3的SH2結(jié)構(gòu)域的抑制作用有關(guān)。

此外，其作為烷基化劑，其誘導(dǎo)DNA斷裂數(shù)量，是環(huán)磷酰胺和卡莫司汀等藥物無(wú)法比及的，良好的耐受性，使治療過(guò)程更加順利。有證據(jù)表明，苯達(dá)莫司汀誘導(dǎo)的DNA相較其他烷基化劑誘導(dǎo)的DNA更難修復(fù)，修復(fù)也較慢，這種大范圍的破壞導(dǎo)致DNA修復(fù)機(jī)制功能下降[15,16]。其抑制了修復(fù)點(diǎn)的控制，并且所產(chǎn)生的細(xì)胞周期變化會(huì)導(dǎo)致有絲分裂和細(xì)胞凋亡的潰敗。同時(shí)，苯達(dá)莫司汀可以激活阻斷DNA修復(fù)途徑的程序，而不是像其他烷基化劑一樣改變DNA修復(fù)機(jī)制，這也是其他烷化劑不易治療CLL患者的主要原因。

3 藥效學(xué)

體外藥效學(xué)研究表明，苯達(dá)莫司汀對(duì)多種癌癥(如：乳腺癌，卵巢癌等)，具有明顯的細(xì)胞毒活性。而且，苯達(dá)莫司汀可耐受其他烷基化劑，包括環(huán)磷酰胺，美法侖和卡莫司汀。體內(nèi)藥效學(xué)研究表明，苯達(dá)莫司汀給藥濃度在25 mg/kg，37.5 mg/kg和50 mg/kg (在d1、d2靜脈內(nèi)分別給藥一次) 能延遲人乳腺癌異種移植物中的腫瘤MDA-MB231的生長(zhǎng)或抑制其生長(zhǎng)，并對(duì)人肺癌異種移植物L(fēng)X-1呈現(xiàn)出不同水平的抑制功能[17-19]。

文獻(xiàn)查閱可知，其在臨床上單用，對(duì)HL和NHL的緩解率為61%～97%，而聯(lián)合用藥則為41%～48%[20]。在治療其他腫瘤患者時(shí)(如：MM)，苯達(dá)莫司汀/潑尼松治療的完全緩解率(CRR)會(huì)更高，且在體內(nèi)的作用時(shí)間比美法侖/潑尼松更長(zhǎng)。

在治療腫瘤的設(shè)計(jì)方案中，用苯達(dá)莫司汀取代原方案中的組合藥物，治療效果突出。如，NHL治療方法(環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)中，其取代環(huán)磷酰胺，與低毒性NHL的發(fā)生率很接近。同時(shí)，醫(yī)治轉(zhuǎn)移性乳腺癌方案(環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)中，其替代環(huán)磷酰胺后，患者緩解期增至15.2個(gè)月，相比原方案僅有6個(gè)月，苯達(dá)莫司汀的效果顯得尤為突出[21]。

4 藥動(dòng)學(xué)

苯達(dá)莫司汀通過(guò)多種途徑代謝，具有短的有效的t1/2(約40 min)，最大血漿濃度(Cmax)一般在輸液結(jié)束時(shí)(約1 h)達(dá)到，并且在12 h至最大濃度(平均1∶25 000)的低濃度比。如果連續(xù)2 d的標(biāo)準(zhǔn)給藥計(jì)劃，則預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)劑量累積[22]。

體外研究數(shù)據(jù)表明，CLL細(xì)胞的半數(shù)致死劑量是4.3～7.4 μg/ml。其還暗示，延長(zhǎng)CLL細(xì)胞與苯達(dá)莫司汀接觸時(shí)間不如較高的血藥濃度更有效，且接觸苯達(dá)莫司汀的腫瘤細(xì)胞足以啟動(dòng)凋亡程序。臨床試驗(yàn)表明，以120 mg·m-2·d-1，60 min完成靜脈滴注，靜脈給藥后的中心分布容積為11.8～27.5 L，給藥劑量的95%與血漿蛋白交聯(lián)，符合人體中血藥濃度遵循三相模型[23,24]。

在給予苯達(dá)莫司汀的小鼠中，組織水平肝臟和腎臟中的放射性水平明顯高于其他組織。在成人中，兩項(xiàng)研究估計(jì)苯達(dá)莫司汀的穩(wěn)態(tài)分布容積為25 L和20 L，這與小鼠的放射性發(fā)現(xiàn)一致，表明該藥物主要局限于細(xì)胞外液，而不是廣泛分布于組織。這種分布模式也與苯達(dá)莫司汀在異種移植模型中抑制淋巴瘤腫瘤生長(zhǎng)的有效性一致[25]。

苯達(dá)莫司汀在人血紅細(xì)胞中自由分布。血漿蛋白質(zhì)濃度低，年齡超過(guò)70歲和惡性腫瘤均不影響苯達(dá)莫司汀和蛋白質(zhì)交聯(lián)的行為。國(guó)外、臺(tái)灣的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，120 mg·m-2·d-1時(shí)，中國(guó)臺(tái)灣人的PK參數(shù)(Cmax，AUC0-∞)低于日本和北美人群[23,25]。但臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，中國(guó)臺(tái)灣人最終ORR(總緩解率)、PFS(無(wú)進(jìn)展生存期)水平較低于日本人[26-28]。究其原因，Cmax差異可能性較大。

5 不良反應(yīng)

苯達(dá)莫司汀在治療腫瘤和白血病(如：CLL，NHL)表現(xiàn)出較好的效果以及價(jià)格符合患者預(yù)期。但是，其細(xì)胞毒的屬性對(duì)人體健康影響較大，安全性仍一個(gè)需要特別考慮的問(wèn)題。并且，該藥物通常建議用于患有某些合并癥的老年患者，所以，其不良反應(yīng)的監(jiān)控顯得尤為重要。

苯達(dá)莫汀常見的不良反應(yīng)很多，血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率甚至高達(dá)40%左右[29]。據(jù)報(bào)告，有93例大于3級(jí)的不良事件，其中53例是血液學(xué)的。這與其他報(bào)告確定血液毒性是與苯達(dá)莫司汀治療相關(guān)的主要不良反應(yīng)是一致的。其常見的ADR分為血液系統(tǒng)毒性和非血液系統(tǒng)毒性。如：血紅蛋白減少，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞降低，血小板較低等癥侯均是由于血液系統(tǒng)毒性導(dǎo)致；而嘔吐、感染、頭痛等癥狀則是非血液系統(tǒng)毒性造成的。同時(shí)，苯達(dá)莫司汀的血藥水平與嘔吐有關(guān)，其他不良反應(yīng)與血藥水平之間的關(guān)系，還需進(jìn)一步探究[30,31]。

其他不良反應(yīng)(原因不明的發(fā)燒，呼吸道感染，腎功能不全，腹瀉，皮膚病變和腫瘤溶解綜合征)很少見，發(fā)生于<10%的患者中。例如，皮膚反應(yīng)，可以從氮芥苯達(dá)莫司汀的特性中預(yù)料到。但是，皮膚反應(yīng)的復(fù)雜病因，苯達(dá)莫司汀與其他化合物的使用，患者共病和疾病狀況是評(píng)估這些病例的混雜因素[32]。因此，在應(yīng)對(duì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，應(yīng)更新TLS的預(yù)防措施，包括密切監(jiān)測(cè)血液化學(xué)，特別是鉀和尿酸水平。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，苯達(dá)莫司汀單用或者聯(lián)合使用，其不良反應(yīng)的表現(xiàn)各異[33]。例如，苯達(dá)莫司汀單用常引起血小板和白細(xì)胞降低。而且，在一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣人群的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，42%受試者至少經(jīng)受了一項(xiàng)不良反應(yīng)，其中有一個(gè)患者因?yàn)閿⊙Y休克而死亡；同樣的，當(dāng)苯達(dá)莫司汀/潑尼松合用時(shí)，發(fā)生惡心和嘔吐機(jī)率為50%；而美法侖/潑尼松合用，發(fā)生幾率卻為25%[23]。對(duì)非霍奇金患者引起中等皮膚過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生幾率為30%，明顯多于環(huán)磷酰胺的14%。值得注意的是，它的3級(jí)脫發(fā)發(fā)生率僅為3.6%，明顯少于環(huán)磷酰胺的48%。

同時(shí)，必須指出的是，感染并發(fā)癥是在治療期間死亡的患者的主要原因。苯達(dá)莫司汀已被證明可引起骨髓抑制，并對(duì)T細(xì)胞影響最大，可導(dǎo)致持續(xù)2年的感染易感性增加[34]。因此，在苯達(dá)莫司汀治療期間必須高度重視對(duì)感染的適當(dāng)預(yù)防和治療。

總之，在禁忌使用CD20抗體的CLL患者中，至少在早期反應(yīng)方面，苯達(dá)莫司汀是具有良好的風(fēng)險(xiǎn)-效益曲線和較高的客觀緩解率，并且具有可接受的毒性。故必須努力確保藥物給藥的適當(dāng)時(shí)機(jī)和適當(dāng)劑量，并避免過(guò)早終止治療。

6 適應(yīng)癥與臨床評(píng)價(jià)

在臨床單一使用該藥物時(shí)，其最佳有效率為50%，毒性可接受，具有回顧性性質(zhì)，且反應(yīng)相對(duì)較短。苯達(dá)莫司汀多用于治療：(1)苯丁酸氮芥醫(yī)治效果不滿意的CLL；(2)單用RTX或合用救治后，6個(gè)月發(fā)生疾病進(jìn)展的NHL[35]。同時(shí)，其對(duì)MM、BC等腫瘤療效也顯著。

6.1 惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 苯達(dá)莫司汀，無(wú)論是作為單藥還是聯(lián)合治療，在對(duì)惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤具有優(yōu)異的治療效果。研究結(jié)果顯示，58例患者進(jìn)行每3周d1、d2(120 mg/m2)的醫(yī)治，總有效率為73%，CR為11%。而且，在另一項(xiàng)使用替代方案的歐洲試驗(yàn)中也獲得了類似的結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，76例惰性非霍奇金淋巴瘤患者接受相同方案治療，總有效率為77%，CR為15%[36]。同時(shí)，近期臨床研究顯示，102名難治性非霍奇金淋巴瘤患者在28個(gè)機(jī)構(gòu)按照相同的時(shí)間表接受治療，ORR為75%；濾泡性淋巴瘤(FL)ORR為74%，小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)ORR為71%[37]。值得注意的是，苯達(dá)莫司汀治療1 473例黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤，CR率為43。基于這些結(jié)果,可見其療效極佳。

6.2 霍奇金淋巴瘤 相關(guān)病例報(bào)告表明，單一藥物苯達(dá)莫司汀在醫(yī)治霍奇金淋巴瘤患者中，具有誘導(dǎo)CRS(先天性風(fēng)疹綜合征)的能力[38,39]。即使，在接受過(guò)ASCT或異基因干細(xì)胞移植(allo-SCT)之后也是如此。通過(guò)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，36名患者服用苯達(dá)莫司汀120 mg/m2(1 d/2 d)，每28天1次或2次，約75%的患者以前接受過(guò)ASCT。ORR為53%，CR率為33%。目的觀察大劑量治療和異基因造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)患者以及原發(fā)性化療耐藥患者的療效。雖然反應(yīng)往往是短暫的，但一些患者能夠成功地接受干細(xì)胞移植。而且，毒性輕微，3～4級(jí)不良事件少見。

通過(guò)一項(xiàng)以意大利患者命名的計(jì)劃，評(píng)估了10個(gè)機(jī)構(gòu)中41名接受單一藥物苯達(dá)莫司汀(有三種不同的時(shí)間表，90、100和120 mg/m2)的患者；在這項(xiàng)研究中，85%的患者以前接受過(guò)ASCT，10年隨訪顯示，5年和10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為82%和70%，總生存率分別為83%和73%，僅2例復(fù)發(fā)，且均在復(fù)發(fā)后接受了強(qiáng)化治療[40]。

首次療效評(píng)估(經(jīng)過(guò)2～4個(gè)周期)的ORR為78%，CR為29%。完成6～8個(gè)療程后，最終ORR為58%，CR為31%。8名ASCT后復(fù)發(fā)的患者在苯達(dá)莫司汀治療后接受了allo-SCT。這些研究證實(shí)了單藥苯達(dá)莫司汀在部分嚴(yán)重預(yù)處理患者中的重要性和用藥的安全性。

6.3 外周T細(xì)胞淋巴瘤 復(fù)發(fā)/難治性PTCL是一種極具挑戰(zhàn)性的疾病，到目前為止，除了羅米地辛和普拉曲辛外，用于這些患者的有效方案或藥物很少。即使采用大劑量治療和干細(xì)胞支持，預(yù)后也很差。很少有研究涉及苯達(dá)莫司汀在PTCL中的作用。少數(shù)臨床前資料顯示，單藥苯達(dá)莫司汀對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株的體外效應(yīng)。在T淋巴細(xì)胞白血病中也觀察到與阿侖圖珠單抗的協(xié)同作用。在單藥苯達(dá)莫司汀治療復(fù)發(fā)性/難治性PTCL的Ⅱ期多中心前瞻性研究(本特利試驗(yàn))的研究中，得出了令人振奮的結(jié)果，這項(xiàng)研究包括60例復(fù)發(fā)/難治性PTCL患者，用苯達(dá)莫司汀120 m/m2，第1天和第2天，共治療6個(gè)周期；值得注意的是，ORR為50%，CR率為28%。對(duì)苯達(dá)莫司汀的反應(yīng)不受既往化療敏感性、組織學(xué)、國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)分或腫瘤體積的影響。PFS為3.6個(gè)月，但30%的患者有效時(shí)間超過(guò)6個(gè)月；56%和38%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，僅25%完成所有周期，33%的患者接受的周期少于3個(gè)周期[41]。雖然這些數(shù)據(jù)很具優(yōu)勢(shì)，但還需要更大規(guī)模的驗(yàn)證性研究。

6.4 慢性淋巴細(xì)胞性白血病 苯達(dá)莫司汀在治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病時(shí)，復(fù)發(fā)背景下最早的試驗(yàn)是在15名復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者中進(jìn)行的劑量篩選試驗(yàn)，治療的最大耐受量為110 mg/m2，推薦劑量為每4周d1、d2(100 mg/m2)，共6個(gè)周期。就總體緩解率(ORR)(67%對(duì)30%)和無(wú)進(jìn)展生存期(21.5個(gè)月對(duì)8.3個(gè)月)；就效果為而言，該方案優(yōu)于苯丁酸氮芥單藥治療；同時(shí)，治療結(jié)果顯示，有9名患者對(duì)治療有反應(yīng)，其中包括4名心腎綜合征(CRS)患者，治療前景看好[42]。

聯(lián)合治療CLL的方案中，F(xiàn)DA推薦的是FCR(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)，但BR(苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗)不比FCR差，且更低毒[37]。而RCOPR(美羅華+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松+利妥昔單抗)是治療NHL的前沿方案，若將該方案修改為 RBR(美羅華+苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗)。其醫(yī)藥支出則分別為(單位歐元)8310、8014，這也表明它能為NHL患者減少一定的醫(yī)藥負(fù)擔(dān)。

查閱文獻(xiàn)可，F(xiàn)CR治療伴隨著多種不良事件，主要是血液毒性，導(dǎo)致更高的感染率(77%對(duì)65%)知[43]。此外，F(xiàn)CR會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的骨髓抑制，有可能在完成治療后出現(xiàn)晚期感染。FCR的另一個(gè)安全信號(hào)是繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生，有較高風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致急性骨髓性白血病或骨髓增生異常綜合征。在一項(xiàng)研究中，在安全性方面，B-R方案的ADR相對(duì)較少，多表現(xiàn)為白細(xì)胞與淋巴細(xì)胞降低。同時(shí)，2組之間的感染率相似。然而，B-R很少引起脫發(fā)，并且，B-R組出現(xiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)，但毒性可控。B-R已顯示出與治療標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)或更好的效果，改善了無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的預(yù)后，顯著改善了膝內(nèi)側(cè)副韌帶(MCL)的組織學(xué)，顯示出明顯但有利的毒性，并具有更好的耐受性。在B-R方案中，苯達(dá)莫司汀的劑量在首周為d1、d2(90 mg/m2)，RTX的劑量為375 mg/m2，后續(xù)周期，RTX劑量為500 mg/m2，最多6個(gè)周期。ORR為88%，完全緩解率(CR)為23.1%，PFS為33.9個(gè)月。同時(shí)，與FCR的比較，盡管BR在CR方面遜于FCR(FCR為39.7%，BR為30.8%)和中位PFS(FCR為55.2個(gè)月，BR 為41.7個(gè)月)，中位觀察時(shí)間為37.1個(gè)月；兩種療法的ORR(FCR為95.4%，BR為95.7%)和總生存期(OS)在36個(gè)月時(shí)(FCR為90.6%；BR為92.2%)相似。重要的是，兩種治療方案之間在>65歲患者的PFS并無(wú)顯著差異。毒性，特別是對(duì)于嚴(yán)重感染，對(duì)于65歲的患者，B-R方案效果更好[44,45]。

盡管B-R方案不如FCR，但應(yīng)將B-R方案引入臨床治療中。治療的依據(jù)應(yīng)根據(jù)具體的目標(biāo)和患者的合并癥，即B-R方案的選擇應(yīng)在CLL的一線設(shè)置中個(gè)體化。

7 藥物相互作用

苯達(dá)莫司汀主要通過(guò)體內(nèi)的HOCT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中。代謝酶CYP1A2和GSTA1催化代謝并最終將其排泄。苯達(dá)莫司汀在體內(nèi)Ⅰ相代謝主要通過(guò)水解代謝，水解產(chǎn)物是兩種沒有活性的代謝產(chǎn)物(一羥基和二羥基苯達(dá)莫司汀)。另一途徑是經(jīng) CYP1A2 酶代謝生成γ-羥基苯達(dá)莫司汀(M3)和N-去甲基苯達(dá)莫司汀(M4)，M3和M4血漿濃度分別相當(dāng)于苯達(dá)莫司汀的10%和1%，M3的細(xì)胞毒活性類似于苯達(dá)莫司汀，M4的活性比苯達(dá)莫司汀低5～10倍[46]。CYP1A2抑制劑，可增加苯達(dá)莫司汀的血藥濃度并降低其活性代謝物的血藥濃度，如氟伏沙明，環(huán)丙沙星等。CYP1A2誘導(dǎo)劑，可降低苯達(dá)莫司汀血濃度并增加其活性代謝產(chǎn)物的血濃度，如奧美拉唑， 吸煙等。故聯(lián)合用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，特殊情況時(shí)可并用CYP1A2抑制劑以增加治療效果。

而在Ⅱ相反應(yīng)中，與谷胱甘肽形成共軛物是重要的途徑之一。消除主要通過(guò)腎臟(約50%)和糞便(約25%)。同時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)并不會(huì)因性別、年齡、中度肝損傷和中度至輕度腎損傷而改變[47]。

8 總結(jié)與展望

表苯達(dá)莫司汀作為新時(shí)期抗癌藥物代表之一，其療效和安全性等優(yōu)勢(shì)尤為明顯。苯達(dá)莫司汀單藥或者聯(lián)合治療方案的推出，被醫(yī)藥領(lǐng)域廣泛接受和運(yùn)用，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家甚至作為一線抗癌藥物。

2018年12月17日，其在中國(guó)獲批上市，獲批適應(yīng)癥為在RTX或含RTX方案治療后，發(fā)生病情進(jìn)展的NHL。2019年5月26日，苯達(dá)莫司汀在中國(guó)舉辦上市會(huì)，正式在中國(guó)推出這款重磅產(chǎn)品。同年12月11日，中國(guó)生物制藥發(fā)布公告，正大天晴的新3類仿制藥注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀獲批上市，并視同通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，系國(guó)內(nèi)首仿。丁香園Insight 中標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，其國(guó)內(nèi)最新中標(biāo)價(jià)為6 000元/支(規(guī)格：100 mg)。同時(shí)，目前國(guó)內(nèi)共有14家企業(yè)在研發(fā)注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀，其中4家提出了上市申請(qǐng)，3家在臨床試驗(yàn)階段，另有7家獲批臨床但尚未啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。大量醫(yī)藥企業(yè)的投入，使其在國(guó)內(nèi)大范圍上市時(shí)，將可降低病人醫(yī)療費(fèi)用，從而降低醫(yī)藥負(fù)擔(dān)[48]。

綜上所述可知，因其安全，低毒，效果突出，針對(duì)性強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)，活性高，患者易耐受等優(yōu)勢(shì)，受到國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)的廣泛關(guān)注與研究，預(yù)計(jì)該藥在未來(lái)會(huì)成為一個(gè)重要的抗腫瘤藥。同時(shí)，其治療結(jié)果的低復(fù)發(fā)率與低死亡率，以及價(jià)格相對(duì)低廉，使其在國(guó)內(nèi)具有廣泛醫(yī)療需求，市場(chǎng)推廣前景非常好。