瑞舒伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的臨床應(yīng)用進(jìn)展

翁蓓

他汀類(lèi)藥物是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，對(duì)冠心病有良好的預(yù)防和治療效果，可通過(guò)阻止競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性膽固醇合成，抑制限速酶HMG-CoA還原酶，以實(shí)現(xiàn)減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，降低血清膽固醇水平，增加反饋性刺激細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性的目的，增強(qiáng)對(duì)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的分解和攝取，同時(shí)有效抑制極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)合成，因而降低VLDL-C和LDL-C的顆粒總數(shù)[1]。目前國(guó)內(nèi)外常用的他汀類(lèi)藥物大概分為三代，一代通過(guò)發(fā)酵技術(shù)獲得，如辛伐他汀、普伐他汀；二代和三代分別是人工合成的消旋體和人工合成的對(duì)稱(chēng)體， 比較常見(jiàn)的藥物分別有普伐他汀鈉片和瑞舒伐他汀鈣片[2]。瑞舒伐他汀，屬于一種合成單一對(duì)映異構(gòu)體化合物，首次合成于20世紀(jì)80年代末，也是一個(gè)氨基嘧啶的衍生物，其上市和獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)時(shí)間分別為2002年和2003年；在進(jìn)入市場(chǎng)的他汀類(lèi)藥物中排第7，目前已進(jìn)入百余個(gè)國(guó)家和地區(qū)[3]。

1 藥理作用及藥動(dòng)學(xué)研究

細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，瑞舒伐他汀對(duì)肝臟具有較強(qiáng)的特異選擇性，攝取率高[4]。因?yàn)樵撍幬锘瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)親水性較其他他汀類(lèi)藥物強(qiáng)的極性甲磺酰氨基，因此易被其靶器官肝臟攝取[5]。瑞舒伐他汀推薦成人常用的初始劑量為5～10 mg/d[6]。對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用已在大鼠和人體肝微粒體以及克隆并純化的人體HMG-CoA還原酶片段進(jìn)行研究，對(duì)后者的IC50分別是：普伐他汀44.1 nmol/L，氟伐他汀27.6 nmol/L，辛伐他汀11.2 nmol/L，阿托伐他汀8.2 nmol/L，瑞舒伐他汀則是5.4 nmol/L。用新鮮制備的大鼠肝細(xì)胞微粒體培養(yǎng)，其抑制膽固醇合成的IC50是0.16 nmol/L，其他他汀類(lèi)藥物的IC50是1.16～6.95 nmol/L，瑞舒伐他汀是阿托伐他汀抑制強(qiáng)度的7倍，作用明顯強(qiáng)于其他藥物。對(duì)成纖維細(xì)胞的IC50(331 nmol/L)比肝細(xì)胞低約1 000倍[7]。由此顯示，與現(xiàn)有的其他他汀類(lèi)藥物比較，瑞舒伐他汀更具應(yīng)用價(jià)值，具有顯著優(yōu)越性，且人體肝微粒體和大鼠的研究結(jié)果基本一致。

瑞舒伐他汀在單劑量和多劑量藥動(dòng)學(xué)研究顯示，血藥濃度3～5 h達(dá)峰值，絕對(duì)生物利用度20%。在單次和連續(xù)7 d給藥5～80 mg后，血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)和最大峰濃度(Cmax)呈線性關(guān)系?？诜o藥5～20 mg時(shí)，藥動(dòng)學(xué)呈線性關(guān)系，連續(xù)8 d給藥，體內(nèi)無(wú)明顯蓄積[8,9]。其消除半衰期t1/2為19.5 h(13～20 h)。血漿蛋白結(jié)合率為90%，分布容積約為135 L。瑞舒伐他汀90%經(jīng)糞便排出，10%在尿液中主要以原形排出，其藥代動(dòng)力學(xué)不受輕、中度肝損傷的影響[10]。少部分經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶2C9 及 2C19 代謝，速度比較緩慢，幾乎不經(jīng) P4503A4 代謝[11]。而瑞舒伐他汀靜脈給藥時(shí)，28%經(jīng)腎清除，72%經(jīng)肝清除[12]。

2 與同類(lèi)藥物調(diào)節(jié)血脂作用比較

STELLAR研究中，納入2 431例高膽固醇血癥患者，比較辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀4種藥物在不同劑量范圍內(nèi)降低LDL-C的效果；其使用劑量分別為：辛伐他汀10 mg/d、20 mg/d、40 mg/d或80 mg/d，普伐他汀10 mg/d、20 mg/d或40 mg/d，阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d、40 mg/d或80 mg/d，瑞舒伐他汀10 mg/d、20 mg/d或40 mg/d；結(jié)果顯示，治療6周后4種藥物降低LDL-C的幅度分別為：30%～40%，20%～30%，40%～50%，55%～65%[13]?？梢?jiàn)，瑞舒伐他汀降低血LDL-C的作用尤于其他3類(lèi)藥物。此外無(wú)論患者基礎(chǔ)血脂水平高低，瑞舒伐他汀可使82%～96%的患者血LDL-C水平降至<100 mg/dl，效果顯著高于其他3種他汀類(lèi)藥物。同時(shí)研究證實(shí)任何劑量的瑞舒伐他汀均可較明顯降低三酰甘油(TG)。Hunninghaked等[14]的研究顯示，6周后，5～40 mg瑞舒伐他汀使三酰甘油(TG)降低幅度為20%～44%，血清總膽固醇(TC)降低幅度為25%～38%。Blasetto等[15]研究顯示，5～10 mg瑞舒伐他汀使TC下降29.6%～33%,TG 下降16.4%～19.2%。徐巖等[16]研究瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)老年人動(dòng)脈硬化患者療效，結(jié)果證實(shí)，瑞舒伐他汀降低LDL-C幅度43%，由于阿托伐他汀的35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。韓輝等[17]研究表明，瑞舒伐他汀常規(guī)量10 mg/d用藥4周后，可明顯降低老年動(dòng)脈硬化人群的LDL-C和TG，達(dá)標(biāo)率為90%。

STELLAR研究表明，與相同劑量或高劑量的阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀比較，瑞舒伐他汀升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的平均百分比變化為7.7%～9.6%，而所有其他組為2.1%～6.8%[17]。

3 聯(lián)合用藥調(diào)節(jié)血脂水平

國(guó)內(nèi)外指南及共識(shí)推薦在混合型高脂血癥患者中他汀類(lèi)藥物與貝特類(lèi)藥物的聯(lián)合應(yīng)用。2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常專(zhuān)家防治建議：在ASCVD的二級(jí)預(yù)防中，若患者伴有高TG血癥，經(jīng)過(guò)適當(dāng)強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療后，非HDL-C仍不達(dá)標(biāo)者，可在他汀類(lèi)藥物基礎(chǔ)上加用非諾貝特或緩釋煙酸[18]。目前臨床調(diào)節(jié)血脂的治療方案是以他汀類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的模式，以過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)激動(dòng)劑如非諾貝特、吉非羅齊等為輔的聯(lián)合應(yīng)用。兩類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用能顯著調(diào)節(jié)TG、LDL-C、HDL-C水平。因此，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合貝特類(lèi)藥物可能會(huì)降低混合型高脂血癥患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。然而，聯(lián)合用藥既要顧及藥物之間相互作用，又要避免可能出現(xiàn)甚至增加的不良反應(yīng)。FDA報(bào)道指出，20世紀(jì)90年代出現(xiàn)的肌溶癥，有45%是由他汀類(lèi)藥物與貝特類(lèi)藥物聯(lián)合使用所引發(fā)的。兩類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用還可增加肝毒性。拜斯停事件是大劑量西立伐他汀(0.8 mg/d)聯(lián)合貝特類(lèi)藥物(吉非羅齊)而引發(fā)的[19]。因此在聯(lián)合用藥時(shí)必須密切觀察，避免不良反應(yīng)發(fā)生。

有研究證明，瑞舒伐他汀與阿昔莫司聯(lián)用能干明顯降低血脂異?；颊叩腖DL-C、TG、TC水平，升高HDL-C，且安全可靠[20]。瑞舒伐他汀與血脂康聯(lián)用治療老年高脂血癥，安全性和耐受性好，能夠快速糾正異常血脂[21]。瑞舒伐他汀與銀杏葉片聯(lián)用治療高脂血癥有協(xié)同作用，調(diào)節(jié)血脂作用明顯，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[22]。瑞舒伐他汀與普羅布考聯(lián)用能夠明顯有效的縮小血脂異?；颊哳i動(dòng)脈斑塊面積，降低炎性因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平[23]。瑞舒伐他汀與西洛他唑聯(lián)用調(diào)血脂效果顯著，控制超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平比相同劑量單藥瑞舒伐他汀治療效果更強(qiáng)，用于老年血脂異常者安全可靠，不良反應(yīng)少，且未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害及凝血系統(tǒng)異常，老年患者更適宜[24]。

4 臨床應(yīng)用

4.1 急性冠脈綜合征(ACS) 瑞舒伐他汀上市以來(lái)很多專(zhuān)家學(xué)者對(duì)其做了深入研究，該藥物除了具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)血脂作用外，還具有非調(diào)節(jié)血脂功能，如抗炎、抗氧化、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊、改善內(nèi)皮功能等。瑞舒伐他汀在防治冠心病如 ACS中有重要作用[25]。

發(fā)生ACS的直接原因之一是冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定，破裂后進(jìn)而觸發(fā)凝血酶形成和血小板被激活，且斑塊破裂時(shí)引起的局部炎癥癥狀在ACS中所起的作用也逐漸備受關(guān)注。

Link等[26]研究了對(duì)肌鈣蛋白陽(yáng)性ACS患者的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用瑞舒伐他汀72 h后血漿中的炎性因子水平呈下降趨勢(shì)，主要因該藥物對(duì)引起冠狀動(dòng)脈粥硬化病變的炎性因子進(jìn)行抑制，使斑塊維持穩(wěn)定，從而降低了血栓和斑塊破裂的發(fā)生率。劉薇[27]研究結(jié)果表明，與同期對(duì)照組比較，瑞舒伐他汀組CRP和IL-18水平明顯下降，且比用藥前水平更為平穩(wěn)。機(jī)制大概為：瑞舒伐他汀抑制白細(xì)胞介素-γ，組織其誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化參與Ⅱ型組織相容復(fù)合分子的表達(dá)，并通過(guò)直接與淋巴細(xì)胞功能抗原Ⅰ結(jié)合的方式，組止細(xì)胞間黏附分子Ⅰ與淋巴細(xì)胞相互作用，還可通過(guò)抑制細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低CRP和IL-8的表達(dá)，抑制冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮上斑塊的破裂和血栓形成，從而減少ACS的發(fā)生。李志等[28]通過(guò)臨床試驗(yàn)主要選擇ACS患者100例，均對(duì)其應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療，觀察并記錄患者的炎性因子水平，對(duì)早期預(yù)防ADS應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的臨床效果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：瑞舒伐他汀與對(duì)照組患者用藥治療4周后比較，患者總膽固醇(TC)、LDL-C、TG和血清hs-CRP濃度等指標(biāo)均較為穩(wěn)定，且有大幅度降低(P<0.01)。而對(duì)照組患者治療前后則無(wú)明顯變化(P>0.05)。

孔瑞娜等[29]研究表明，應(yīng)用10 mg舒伐他汀除具有降脂作用之外還具有抗炎效應(yīng),較使用10 mg阿托伐他汀更能顯著降低ACS患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)等指標(biāo)水平，其效果等同于應(yīng)用20 mg阿托伐他汀。王愛(ài)琴[30]同樣證實(shí)了采用他汀類(lèi)藥物對(duì)ACS患者進(jìn)行治療可通過(guò)促進(jìn)血清炎性因子水平的降低起到促進(jìn)斑塊穩(wěn)定、抑制血栓形成的效果，而提高阿托伐他汀劑量能夠增強(qiáng)其治療效果，且瑞舒伐他汀較阿托伐他汀具有更加優(yōu)異的炎性因子抑制效果。趙曉雪等[31]的研究結(jié)果表明，給予大劑量瑞舒伐他汀(20 mg/d)治療，與對(duì)照組和小劑量瑞舒伐他汀組(10 mg/d)比較，能有效降低血脂、IMT以及血清相關(guān)炎性因子水平，具有升高血糖的傾向，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)大劑量瑞舒伐他汀短期內(nèi)可以迅速降低血清CK-MB水平，有利于保護(hù)ACS患者的心肌，恢復(fù)心功能，改善預(yù)后。長(zhǎng)期并未增加橫紋肌溶解或肝功能異常的發(fā)生率，且能降低主要心血管事件發(fā)生率。

通過(guò)上述研究顯示，瑞舒伐他汀在抑制ACS患者早期炎癥反應(yīng)的作用優(yōu)于阿托伐他汀。同時(shí)瑞舒伐他汀可通過(guò)降低血清PAI-1和MMP-9水平，抑制血栓形成，并穩(wěn)定斑塊。

4.2 心肌缺血和心力衰竭 心肌缺血主要是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化化斑塊破裂引起血栓形成，其影響因素為冠狀動(dòng)脈發(fā)生痙攣，心肌細(xì)胞出現(xiàn)異常代謝，斑塊破裂并誘發(fā)血栓以及冠狀動(dòng)脈官腔嚴(yán)重變窄等[32]。

Bulhak等[33]在心肌缺血再灌注豬動(dòng)物模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表明，瑞舒伐他汀組給藥治療(80 mg/d或160 mg/d)，與對(duì)照組比較，瑞舒伐他汀可顯著改善心肌功能，縮小由心肌缺血而引起心肌梗死的面積。其病理機(jī)制與通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)一氧化氮合酶(NOS)，引起一氧化氮(NO)生成增多，從而減小冠脈阻力，增加血流量有關(guān)。穆偉[34]研究證明，用常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀10 mg/d治療由心肌缺血造成的不穩(wěn)定型心絞痛患者4周后，瑞舒伐他汀組 hs-CRP濃度較用藥前顯著降低(P<0.05)；而對(duì)照組用藥前后hs-CRP濃度無(wú)明顯改變。Ke等[35]證實(shí)瑞舒伐他汀預(yù)處理可明顯減輕炎癥反應(yīng)，改善缺血再灌注后心肌損傷，并認(rèn)為瑞舒伐他汀的這種心肌保護(hù)作用與Tregs細(xì)胞介導(dǎo)的負(fù)性炎癥調(diào)控作用有關(guān)。同時(shí)吳萍[36]證實(shí)，瑞舒伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行治療，具有一定的抗炎與調(diào)脂作用，能調(diào)節(jié)患者心肌缺血情況，改善預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。

此外部分研究顯示，瑞舒伐他汀有抗心力衰竭作用，改善心衰患者臨床癥狀，且安全[37]。Qiu等[38]研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀之所以能夠緩解大鼠的心衰癥狀，是因?yàn)槠渥钄嗔肆姿峄鞍准っ窩 α/β2(PKCα/β2)信號(hào)通路。Zacà等[39]研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)對(duì)切取心衰犬左心室心肌組織應(yīng)用瑞舒伐他汀治療，治療3個(gè)月后結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀組磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)、磷酸酶張力蛋白同源物(PTEN)和IL-6表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平和纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子卻較對(duì)照組得到顯著提升。上述結(jié)果表明，瑞舒伐他汀具有增強(qiáng)患者左心室功能，改善心肌重構(gòu)效應(yīng)的作用。

4.3 原發(fā)性高血壓 各種心腦血管疾病很大程度上是由原發(fā)性高血壓引起的，其危險(xiǎn)性及危害性都很高，原發(fā)性高血壓的病理和生理機(jī)制由炎性反應(yīng)參與。左心室肥厚是原發(fā)性高血壓較為嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要受患者高血壓病程長(zhǎng)短和血壓升高的程度的影響，會(huì)使血漿內(nèi)皮素含量增加，內(nèi)皮素(ET)升高，從而增加原發(fā)性高血壓的治療難度。因此在原發(fā)性高血壓患者治療期間，選擇一種科學(xué)的治療方案防治和逆轉(zhuǎn)左心室肥厚顯得尤為重要。相關(guān)研究表明，他汀類(lèi)藥物可對(duì)患者內(nèi)皮功能進(jìn)行有效保護(hù)，其作用機(jī)制可能包括以下三方面：(1)可降低血管緊張素，使絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的激活受阻，并阻止其機(jī)體內(nèi)的甲羥戊酸及類(lèi)異戊二烯的合成；(2)通過(guò)改善內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)，維持NO和ET之間的代謝平衡，顯著提升NO含量，使內(nèi)源性抗氧化酶保持活性，心肌細(xì)胞受到保護(hù)，從而對(duì)心肌肥厚癥狀進(jìn)行預(yù)防，有效抑制心肌肥厚的發(fā)展；(3)顯著降低ET分泌[40]。張志偉等[41]研究表明，氟伐他汀、瑞舒伐他汀，不僅能夠使頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度有效降低，還能使冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊明顯減少，高血壓患者的MMP-2水平和基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9水平明顯降低，同時(shí)使已增高的TNF-α水平明顯下降。但是瑞舒伐他汀在上述方面的治療效果明顯具有顯著性?xún)?yōu)勢(shì)，比氟伐他汀更具優(yōu)勢(shì)。同時(shí)瑞舒伐他汀能使患者逐漸恢復(fù)左心室舒張功能，顯著增加患者的核素心血池檢查時(shí)的左心室高峰充盈率，應(yīng)用價(jià)值更高。上述研究表明，他汀類(lèi)藥物不僅能恢復(fù)患者的心肌功能，還能使患者冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊維持穩(wěn)定，使患者的心室重構(gòu)減緩，從而避免患者出現(xiàn)左心室擴(kuò)大和心肌纖維現(xiàn)象，實(shí)現(xiàn)對(duì)氧化和炎癥的抵抗。屈春紅等[42]研究顯示，瑞舒伐他汀具有顯著的降壓效果，能夠有效預(yù)防高血壓患者出現(xiàn)動(dòng)脈粥硬化，促使頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotidintima-mediathickness,cIMT)得到顯著降低，延緩高血壓患者的脈搏傳導(dǎo)速度，最終使頸動(dòng)脈斑塊明顯消退。馬宇虹等[43]比較瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療高血壓并低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高患者的臨床療效及其對(duì)靶器官功能的影響。結(jié)果證實(shí)瑞舒伐他汀治療高血壓并LDL-C升高患者的臨床療效優(yōu)于阿托伐他汀，可更有效地改善患者血脂代謝、降低頸動(dòng)脈IMT、提高腎小球?yàn)V過(guò)率，對(duì)靶器官功能的保護(hù)作用更佳。

4.4 穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊 有效調(diào)節(jié)血脂，降低LDL-C水平，穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是降低心血管事件發(fā)生的有效辦法，臨床多采用方便操作的無(wú)創(chuàng)cIMT來(lái)評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的程度[44]。JART研究，瑞舒伐他汀顯著降低LDL-C(145例)與普伐他汀常規(guī)治療(144例)對(duì)cIMT的影響；結(jié)果表明，瑞舒伐他汀(平均劑量7.7 mg，Qd)比普伐他汀(平均劑量14.5 mg，Qd)，明顯延緩cIMT增長(zhǎng)率(1.92%vs 5.82%，P=0.004)[45]。引發(fā)急性冠狀動(dòng)脈事件的主要原因是斑塊破裂，而造成斑塊破裂的主要原因是粥樣斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的含量增加。瑞舒伐他汀可通過(guò)降低并減少單核/巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，對(duì)斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)進(jìn)行有效抑制，從而使平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量減少，在穩(wěn)定斑塊過(guò)程中有重要作用。以往的研究顯示，他汀類(lèi)藥物只有延緩和阻止已出現(xiàn)癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化(AS)進(jìn)展作用，而沒(méi)有從根本上穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊[46]。而瑞舒伐他汀是截止到目前臨床上應(yīng)用的唯一一種能夠穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈硬化病變進(jìn)程的他汀類(lèi)藥物。而2006年3月公布的ASTEROID研究是第一個(gè)證實(shí)他汀類(lèi)藥物能夠使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)的研究，該研究也是第一個(gè)為他汀類(lèi)藥物治療逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈斑塊積淀提供了準(zhǔn)確、可靠、有效的試驗(yàn)依據(jù)，為臨床治療提供了非常重要的標(biāo)準(zhǔn)；研究中發(fā)現(xiàn)，510例冠心病患者在應(yīng)用瑞舒伐他汀40 mg/d治療中，其中有350例患者在基線和用藥2年后做了血管內(nèi)超聲(IVUS)檢查；IVUS結(jié)果表明，65%患者的粥樣瘤體積出現(xiàn)了消退，較嚴(yán)重患者10 mm血管段內(nèi)總的粥樣斑塊平均降低了9.13%(由65 mm減至58 mm，P<0.001)[47]。而REVERSAL研究顯示，心血管病變患者用阿托伐他汀80 mg/d治療18個(gè)月以后，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展發(fā)生了停止(粥樣斑塊體積降低了0.5%)[48]。Raber等[49]的研究納入103例急性心肌梗死患者，給予瑞舒伐他汀10 mg/d，治療13個(gè)月后IVUS復(fù)查顯示，血管內(nèi)腔截面積由治療前的(15.74±5.64)mm2縮小至(15.23±5.38)mm2，斑塊平均面積由治療前的(7.1±3.22)mm2縮小至(6.75±3.15)mm2，斑塊總體積由治療前的(248.4±112.69)mm3縮小至(235.95±110.25)mm3，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，可見(jiàn)瑞舒伐他汀具有逆轉(zhuǎn)穩(wěn)定斑塊的作用。上述研究結(jié)果證明，瑞舒伐他汀是唯一能夠逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊病變進(jìn)展的他汀類(lèi)藥物。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

瑞舒伐他汀是目前臨床上應(yīng)用的新一代他汀類(lèi)藥物，與同類(lèi)藥物相比，該藥具有一些更為突出的特征：對(duì)肝臟的特異選擇性更好；對(duì)HMG-CoA還原酶抑制劑作用更大；可顯著降低原發(fā)性高膽固醇血癥的TC、LDL-C、TG，升高HDL-C，減少藥物間的相互作用，縮短半衰期，保持藥理活性，調(diào)節(jié)患者血脂，使逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化斑塊維持穩(wěn)定，起到抗氧化和抗炎癥的作用，從而提高患者的耐受性。使患者積極配合用藥治療，從而通過(guò)每日給藥1次，保證患者的用藥安全性，減少不良反應(yīng)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等。尤其是在心血管疾病治療中的療效已得到臨床證實(shí)，如防治動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、心肌缺血、心力衰竭、ACS等，具有重要意義。

綜上所述，瑞舒伐他汀將成為防治動(dòng)脈硬化、血脂異常及其他心血管疾病治療中具有廣泛應(yīng)用前景，更有價(jià)值的新型藥物。