左乙拉西坦治療兒童難治性癲癇的效果及影響因素

邢星 王建斌

文獻(xiàn)指出，癲癇患兒如未及時(shí)接受有效治療，可顯著增加認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，不利于患兒生長發(fā)育[1]?，F(xiàn)階段，左乙拉西坦是治療癲癇常用藥物之一，主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌達(dá)到抗癲癇效果[2]。研究表明，左乙拉西坦可阻止神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合神經(jīng)末梢突觸前膜蛋白，從而控制神經(jīng)元異常放電及傳導(dǎo)，達(dá)到治療目的[3]。但有研究指出，接受左乙拉西坦治療的患兒在治療后可出現(xiàn)失神、肌陣攣、強(qiáng)直、陣攣等表現(xiàn)改善不明顯，甚至加重的情況，患兒獲益不明顯[4]。此外，難治性癲癇患者治療后仍有部分患者肌陣攣失神、負(fù)性肌陣攣、眼瞼肌陣攣癥狀改善不明顯，出現(xiàn)治療無效的情況，嚴(yán)重者甚至增加安全性風(fēng)險(xiǎn)，不利于預(yù)后[5]。故探討難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效的影響因素對(duì)提高治療效果，改善患兒預(yù)后具有重要意義。本研究主要觀察兒童難治性癲癇接受左乙拉西坦治療效果，并分析患兒左乙拉西坦治療無效的影響因素，以指導(dǎo)未來兒童難治性癲癇臨床治療方案的制定。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年10月在醫(yī)院接受治療的61例難治性癲癇患兒。61例患兒中男28例，女33例；年齡0.5～10歲，平均年齡(6.12±2.01)歲；癲癇發(fā)作類型：全面19例，部分26例，部分繼發(fā)全面16例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)全部難治性癲癇患兒均需符合《兒童難治性癲癇臨床診斷現(xiàn)狀》[6]內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)接受左乙拉西坦治療；(3)無相關(guān)藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有臟器功能不全；(2)伴有惡性腫瘤；(3)伴有傳染性疾病或感染性疾?。?4)服用其他藥物影響臨床療效評(píng)估；(5)合并精神障礙影響臨床療效評(píng)估。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：全部患兒均接受左乙拉西坦片[UCB pharma S.A.生產(chǎn)優(yōu)時(shí)比(珠海)制藥有限公司分包裝，生產(chǎn)批號(hào)H20091019，規(guī)格0.25 g/片]口服治療，25 mg·kg-1·d-1，1次/d。

1.3.2 臨床療效評(píng)估方法：參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]，將經(jīng)左乙拉西坦治療后仍有持續(xù)的或反復(fù)的癲癇發(fā)作的患兒納入治療無效組，剩余患兒納入有效組。

1.3.3 基線資料收集方法：①采用我院自制基線資料調(diào)查量表調(diào)查2組患兒的一般資料，Cronbach’s α系數(shù)為0.86，重測(cè)效度為0.88，包括性別、發(fā)作類型、發(fā)病原因、既往用藥數(shù)量、月發(fā)作頻率、病程、熱性驚厥史、頭顱MRI、出生窒息史、發(fā)作間期腦電圖、首發(fā)年齡。②癲癇持續(xù)狀態(tài)：符合《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。③合并智能障礙：符合《兒童智力障礙或全面發(fā)育遲緩病因診斷策略專家共識(shí)》[8]內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。④治療依從性：治療6個(gè)月后使用我院自制的治療依從性調(diào)查量表(Cronbach’s α系數(shù)為0.86，重測(cè)效度為0.88)記錄2組治療依從性情況，完全依從：患兒能夠按時(shí)定量服藥；基本依從：患兒服用藥物會(huì)超過或不足劑量、增加或減少用藥次數(shù)；不依從：患兒不能按時(shí)定量服藥；完全依從+基本依從判定為治療依從較好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件，全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；若期望值<5，則采用連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)；左乙拉西坦治療無效影響因素采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 全部61例難治性癲癇患兒經(jīng)6個(gè)月左乙拉西坦治療，治療無效的患兒有9例，無效率為14.75%(9/61)。

2.2 不同臨床療效組間基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 無效組頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發(fā)作間期腦電圖(異常)、治療依從性(較差)、首發(fā)年齡(<2歲)占比均高于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床療效組間基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 例(%)

2.3 難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效的影響因素分析 將基線資料分析結(jié)果得到可能作為影響因素的二分類變量分別作為自變量，并對(duì)自變量說明賦值，將難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療臨床療效情況作為因變量(1=無效，2=有效)。經(jīng)單項(xiàng)Logistic回歸分析后，建立多元回歸模型行多因素分析，結(jié)果顯示，頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發(fā)作間期腦電圖(異常)、治療依從性(較差)、首發(fā)年齡(<2歲)均是難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2、3。

表2 難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效影響因素回歸分析結(jié)果

3 討論

有報(bào)道稱，難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療后有15%左右無效，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后[9-11]。本次研究結(jié)果顯示，全部61例難治性癲癇患兒經(jīng)6個(gè)月左乙拉西坦治療，其中治療無效9例，無效率為14.75%，與上述研究相近。表明難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療后仍有較高的治療無效風(fēng)險(xiǎn)。故分析難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效可能的影響因素尤為必要。本研究將全部可能的因素納入后，經(jīng)單項(xiàng)回歸分析后建立多元回歸模型行多因素分析，結(jié)果顯示，頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發(fā)作間期腦電圖(異常)、治療依從性(較差)、首發(fā)年齡(<2歲)均是難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效的影響因素。逐個(gè)分析可能的原因：(1)頭顱MRI(異常)：頭顱MRI是癲癇診斷常用手段，已被證實(shí)能夠明確癲癇發(fā)病原因及判斷預(yù)后[12]。頭顱MRI顯示異常時(shí)，提示患者腦部可能出現(xiàn)局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，顱內(nèi)膠質(zhì)增生等情況。而研究證實(shí)，局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良能夠改變機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，進(jìn)而導(dǎo)致癲癇反復(fù)發(fā)作[13]。對(duì)此提出建議，臨床在治療難治性癲癇患兒時(shí)，應(yīng)積極聯(lián)合頭顱MRI檢查結(jié)果，明確患兒的發(fā)病原因，進(jìn)而制定合理、有效的治療方案以提高治療效果。合并智能障礙：智能障礙的患兒多合并記憶缺陷、失神等情況，可進(jìn)一步加重難治性癲癇患兒的病變程度，增加腦部組織受損風(fēng)險(xiǎn)，影響患兒腦功能，使癲癇反復(fù)發(fā)作，不利于預(yù)后[14]。故對(duì)于合并智能障礙的難治性癲癇患兒，應(yīng)通過音樂療法提高患兒注意能力，智能障礙程度嚴(yán)重者可給予針刺治療，以改善患兒智能障礙情況，提高治療效果。有出生窒息史：研究指出，缺氧程度與癲癇的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。相較于正?；純海谐錾舷⑹坊純旱纳窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育相對(duì)落后，同時(shí)，窒息可導(dǎo)致患兒的腦組織、血管發(fā)生缺血、缺氧性損害，進(jìn)一步加重癲癇嚴(yán)重程度，不利于預(yù)后[16]。針對(duì)該情況，建議臨床醫(yī)護(hù)人員在問診過程中，重點(diǎn)關(guān)注難治性癲癇患兒有無出生窒息史及其出生時(shí)缺氧程度，并針對(duì)性給予相關(guān)干預(yù)措施，以提高左乙拉西坦治療效果。(2)發(fā)作間期腦電圖(異常)：發(fā)作間期腦電圖異常已被證實(shí)與癲癇再次發(fā)作密切相關(guān)[17]。此外，發(fā)作間期腦電圖異?？捎绊懩X功能，降低發(fā)作閾值，增加癲癇反復(fù)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響治療效果。針對(duì)該情況，建議醫(yī)護(hù)人員在實(shí)際工作中應(yīng)密切關(guān)注患兒發(fā)作間期腦電圖情況，預(yù)難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療效果。(3)治療依從性(較差)：難治性癲癇具有反復(fù)發(fā)作特點(diǎn)，患兒通常需長期服用抗癲癇藥物?；純褐委熞缽男暂^差時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)拒絕用藥的情況，可導(dǎo)致患兒體內(nèi)抗癲癇藥物血藥濃度降低，進(jìn)而增加癲癇反復(fù)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，增加無效風(fēng)險(xiǎn)[18]。臨床可加大難治性癲癇治療依從性重要性的宣傳力度，提高患兒家屬對(duì)積極配合治療對(duì)改善難治性癲癇預(yù)后的意識(shí)，做到嚴(yán)格監(jiān)督患兒用藥，以進(jìn)一步提高治療效果。(4)首發(fā)年齡(<2歲)：癲癇首發(fā)年齡越小，患兒的腦組織發(fā)育越不成熟，腦損傷風(fēng)險(xiǎn)及程度越高，進(jìn)而可進(jìn)一步增加患兒治療后反復(fù)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[19]。建議應(yīng)密切關(guān)注難治性癲癇患兒的首發(fā)年齡，對(duì)于首發(fā)年齡較小的患兒，可在治療過程中輔以促進(jìn)腦組織發(fā)育的藥物，以提高左乙拉西坦治療效果。

綜上所述，難治性癲癇患兒服用左乙拉西坦后仍有治療無效的風(fēng)險(xiǎn)，可能受頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發(fā)作間期腦電圖(異常)等因素的影響，臨床應(yīng)重視對(duì)難治性癲癇患兒治療前期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，且針對(duì)有治療無效風(fēng)險(xiǎn)的患者制定并實(shí)施合理干預(yù)，可能對(duì)提高治療效果，改善患兒預(yù)后有積極意義。