孕前期肥胖與后代哮喘和喘息關(guān)聯(lián)劑量反應(yīng)關(guān)系的Meta分析

陳文殊 王 磊 姚 昊 曾新新 鄭靖陽 張維溪

肥胖已成為人們極度關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。截至2015年，世界范圍內(nèi)肥胖癥已對(duì)超過5%兒童和12%成年人造成健康影響[1]。其中女性肥胖率從1975年的6.4%增加到2014年的14.9%[2]。孕前期肥胖對(duì)母親及其后代有短期和長期的影響，包括增加哮喘和其他過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3,4]。體重指數(shù)正常的母親可以降低孩子患肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[5]。雖然已有系統(tǒng)綜述和Meta分析討論孕前期肥胖與后代哮喘和喘息之間的關(guān)系，但是其中一項(xiàng)研究并未能很好地解釋異質(zhì)性來源，同時(shí)也缺少孕前體重指數(shù)(body mass index, BMI)與后代哮喘和喘息的劑量反應(yīng)關(guān)系[6,7]。本研究旨在通過劑量反應(yīng)Meta分析來研究孕前期BMI與后代哮喘和喘息的關(guān)聯(lián)，為干預(yù)后代哮喘和喘息提供方向。

資料與方法

1.檢索方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫～2020年10月，Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索式: ((((asthma) OR wheez*)) AND ((Overweight) OR Body Mass Index) OR obesity)) AND ((Pregnancy) OR Mothers)，Embase數(shù)據(jù)庫檢索式: (mothers OR pregnancy) AND (obesity OR′body mass′) AND (′wheezing′ OR asthma) AND (embase)/lim for Embase。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隊(duì)列研究或者病例對(duì)照研究；②暴露：妊娠BMI由身高和孕前體重計(jì)算得出(該身高和孕前體重是在懷孕初期或懷孕前期間進(jìn)行測量或自我報(bào)告)；③結(jié)局：后代納入研究時(shí)年齡在出生至≤18歲，同時(shí)被診斷患有哮喘或者曾有喘息癥狀。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)報(bào)告；②研究類型為會(huì)議摘要、評(píng)論或社論；③研究沒有區(qū)分喘息和其他呼吸系統(tǒng)疾??；④BMI數(shù)據(jù)無法用于Meta分析；⑤非英語發(fā)表。

3.數(shù)據(jù)提?。簝擅芯咳藛T對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選。首先，對(duì)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，盡可能納入可能相關(guān)的文獻(xiàn)。其次，對(duì)候選文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，對(duì)比納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，若有缺失信息的，盡可能聯(lián)系作者，不能補(bǔ)全則排除，若兩名研究人員對(duì)文獻(xiàn)納入有異議，則引入第3名研究人員進(jìn)行評(píng)價(jià)。涉及同一研究重復(fù)發(fā)表，則納入樣本量大的文獻(xiàn)或者最近發(fā)表的文獻(xiàn)。

4.數(shù)據(jù)錄入：兩名研究人員按照事先確定的表格內(nèi)容進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。采集信息包括第一作者姓名、出版年份、研究設(shè)計(jì)、研究地點(diǎn)、樣本量、病例數(shù)/總?cè)藬?shù)、結(jié)局年齡、BMI類別、喘息及哮喘類別、OR值和95%CI。

5.質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用紐卡斯?fàn)?渥太華評(píng)分量表(Newcastle-Ottawa Scale)對(duì)研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分為9顆星(9*)，大于7顆星(>7*)為高質(zhì)量[8]。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用STATA 14.0對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并和分析。(1)使用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型用于合并OR值及95%CI。異質(zhì)性通過I2進(jìn)行評(píng)估，I2≥50%提示存在顯著異質(zhì)性。若存在顯著異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并進(jìn)行亞組分析和敏感度分析，以探索異質(zhì)性的來源。使用漏斗圖和Egger法檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。(2)劑量反應(yīng)Meta分析：基于BMI類別、病例數(shù)、OR值和95%CI進(jìn)行分析。事先排除BMI類別少于3類以及病例數(shù)不可用的研究。用于劑量反應(yīng)Meta分析的BMI值是根據(jù)孕期BMI區(qū)間的上下限計(jì)算，使用中點(diǎn)表示閉區(qū)間類別的BMI值，而對(duì)于開放區(qū)間類別，BMI值是由BMI的上限值或下限值加上或減去相鄰區(qū)間的差值的一半計(jì)算而來。使用樣條模型產(chǎn)生每個(gè)研究的估計(jì)效應(yīng)，再通過擬合隨機(jī)效應(yīng)模型合并總的效應(yīng)量，并評(píng)估其線性和非線性趨勢。

結(jié) 果

1.篩選結(jié)果和質(zhì)量評(píng)價(jià)：根據(jù)文獻(xiàn)篩選流程和納入排除標(biāo)準(zhǔn)，從以上數(shù)據(jù)庫檢索到1408篇文獻(xiàn)，排除186篇重復(fù)文獻(xiàn)之后，對(duì)1222篇文章的題目與摘要進(jìn)行初篩，其中對(duì)90篇文章進(jìn)行全文閱讀，最終17篇文獻(xiàn)符合要求，包含128357例參與者。納入文獻(xiàn)的檢索策略詳見圖1，研究基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見表1。

表1 納入研究基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.Meta分析結(jié)果：(1)孕前期BMI與后代哮喘和喘息的關(guān)聯(lián)。孕前期肥胖：各個(gè)年齡段中孕前期肥胖都會(huì)增加后代哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(0～6歲: OR=1.26, 95% CI: 1.20～1.32；6～12歲: OR=1.43，95% CI: 1.32～1.56；12～18歲: OR=1.45, 95%CI: 1.04～2.01)，0～6歲組別存在較大異質(zhì)性(I2=53.0%)，其余組別未見顯著異質(zhì)性(圖2)。孕前期超重：孕前期超重會(huì)增加0～12歲年齡段后代哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(0～6歲: OR=1.10, 95% CI: 1.06～1.14；6～12歲: OR=1.19, 95% CI: 1.12～1.28；12～18歲: OR=1.09, 95%CI: 0.88～1.35)，各組均未見顯著質(zhì)性(圖3)。孕前期低體重：孕前期低體重不會(huì)增加后代哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(0～6歲: OR=1.02, 95% CI: 0.92～1.13；6～12歲: OR=0.93, 95% CI: 0.75～1.15；12～18歲: OR=1.01，95%CI: 0.94～1.08)，各組均未見顯著質(zhì)性(圖4)。(2)亞組分析和敏感度分析：因孕前期肥胖中0～6歲后代組別存在顯著異質(zhì)性，因此采用亞組分析探索異質(zhì)性來源。異質(zhì)性可能來源于哮喘和喘息診斷的差別，因此將兩者分類后再進(jìn)行Meta分析。0～6歲后代孕前期肥胖與哮喘和喘息發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加均相關(guān)(哮喘：OR=1.45, 95% CI: 1.26～1.68；喘息：OR=1.24, 95% CI: 1.18～1.30)，哮喘組不存在顯著異質(zhì)性，而喘息組存在顯著異質(zhì)性(I2=59.5%)。為進(jìn)一步探究異質(zhì)性來源，進(jìn)行敏感度分析，并未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來源研究，本組研究中不同的研究地點(diǎn)、研究對(duì)象、年齡和診斷方法等可能綜合引起異質(zhì)性。(3)劑量反應(yīng)關(guān)系：由擬合隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量(哮喘和喘息組：P=0.29，哮喘組：P=0.99，喘息組：P=0.16)，提示不存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系，而且存在線性關(guān)系(圖5)。隨著孕前期BMI值增加，后代哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增加，BMI每增加一個(gè)單位，風(fēng)險(xiǎn)上升3%。

圖2 孕前期肥胖與后代各年齡段哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)森林圖

圖3 孕前期超重與后代各年齡段哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)森林圖

圖4 孕前期低體重與后代各年齡段哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)森林圖

圖5 孕前期BMI的增加與后代哮喘和喘息關(guān)聯(lián)的劑量反應(yīng)關(guān)系A(chǔ).子代哮喘和喘息組；B.子代哮喘組；C.子代喘息組

3.發(fā)表偏倚:各組漏斗圖均對(duì)稱。Egger法檢驗(yàn)結(jié)果顯示各組均不存在發(fā)表偏倚(P值為0.11～0.92)。

結(jié) 果

本研究對(duì)孕前期肥胖與兒童哮喘和喘息風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行Meta分析，同時(shí)評(píng)價(jià)兩者之間的劑量反應(yīng)關(guān)系。孕前期肥胖會(huì)增加各年齡段后代哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。孕前期BMI值與后代哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)存在劑量反應(yīng)關(guān)系，BMI每增加一個(gè)單位，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升3%。

本項(xiàng)Meta分析結(jié)果與既往系統(tǒng)綜述和Meta分析結(jié)論一致[6, 7]。與Forno等[6]研究比較，本項(xiàng)Meta分析納入新的研究成果，擁有更多參與者，同時(shí)更好處理了異質(zhì)性問題。Forno等[6]研究存在顯著異質(zhì)性可能由于參與者年齡混雜造成，另外各年齡段兒童哮喘和喘息的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，研究涉及的年齡跨度太大亦是造成研究不一致的原因。因此，本項(xiàng)Meta分析綜合納入研究的參與者年齡分布，將年齡段分為0～6歲、6～12歲和12～18歲3個(gè)區(qū)間，減少了結(jié)果的異質(zhì)性。同時(shí)探索孕前期體重情況對(duì)不同年齡段兒童哮喘和喘息發(fā)生的影響，結(jié)果顯示在3個(gè)年齡段中孕前期肥胖都會(huì)增加各年齡段后代哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而孕前期超重只增加0～12歲年齡段后代哮喘和喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于12～18歲年齡段則不增加風(fēng)險(xiǎn)，此結(jié)果提示孕前期體重指數(shù)越大，對(duì)后代的影響愈深遠(yuǎn)。通過劑量反應(yīng)Meta分析，本研究將孕前期肥胖的影響進(jìn)行定量分析，BMI每增加一個(gè)單位，風(fēng)險(xiǎn)上升3%，使得結(jié)論更加直觀。

本項(xiàng)Meta分析納入的研究均為隊(duì)列研究，相較于病例對(duì)照研究，可以降低選擇偏倚與回憶偏倚。隊(duì)列研究較長的隨訪時(shí)間可以提高結(jié)局的準(zhǔn)確性。但由于缺乏必要的信息和非英語閱讀的困難，本項(xiàng)Meta分析排除會(huì)議摘要和非英語論文，而排除這些研究可能會(huì)引起發(fā)表偏倚。納入的研究大部分在歐美地區(qū)開展，具有地區(qū)的局限性。

綜上所述，孕前期肥胖與后代哮喘和喘息風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，并且妊娠BMI與兒童哮喘和喘息風(fēng)險(xiǎn)之間存在線性關(guān)系。非歐美國家需要開展此方面的研究。而孕前期肥胖與后代哮喘和喘息相關(guān)的確切機(jī)制尚不確定，需要開展孕早期隊(duì)列研究來探討孕前期肥胖對(duì)后代哮喘和喘息風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制。建議育齡女性，尤其是那些肥胖或超重的女性，懷孕前和孕期進(jìn)行孕前體重評(píng)估、營養(yǎng)咨詢、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)計(jì)劃以及有效的隨訪，來干預(yù)子代哮喘和喘息的發(fā)生。