微衛(wèi)星不穩(wěn)定型胃癌治療進(jìn)展

文石榴 朱佳麗 關(guān)泉林

胃癌是一種發(fā)病率、死亡率均較高的疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，有研究顯示錯配修復(fù)受損引起的微衛(wèi)星不穩(wěn)定可能是胃癌發(fā)病的一種機制,并已成為近年來的研究熱點。微衛(wèi)星不穩(wěn)定即基因組中一段稱之為微衛(wèi)星的區(qū)域發(fā)生基因突變，具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定的胃癌稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型胃癌。相關(guān)回顧性研究和有限的前瞻性試驗報道了微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃癌和不穩(wěn)定型胃癌之間的差異，主要涉及其臨床和病理特征、免疫微環(huán)境和對治療的反應(yīng)。由于微衛(wèi)星不穩(wěn)定型胃癌具有特定的臨床特征和臨床行為，與微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃癌不同，因此明確胃癌患者的微衛(wèi)星狀態(tài)對不同患者進(jìn)行針對性的治療有重要意義。本文主要從微衛(wèi)星不穩(wěn)定相關(guān)概念、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型胃癌的臨床病理特征及治療方面的進(jìn)展加以綜述。

1 相關(guān)概念

微衛(wèi)星為簡單重復(fù)的DNA序列，幾乎隨機分布在所有基因組中，其在復(fù)制和重組過程中易發(fā)生堿基的插入或缺失等錯誤，導(dǎo)致基因突變，這些現(xiàn)象被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。美國國家癌癥研究院推薦了5個微衛(wèi)星檢測位點(BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123 和D17S250)來檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，判斷標(biāo)準(zhǔn)分為三級：所有5個位點均穩(wěn)定為微衛(wèi)星穩(wěn)定,1個位點不穩(wěn)定為低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定,2個及2個以上位點不穩(wěn)定為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定。

新一代基因測序技術(shù)揭示了基因改變的積累導(dǎo)致正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，因此，準(zhǔn)確及時地修復(fù)DNA突變對于保持遺傳穩(wěn)定性至關(guān)重要，而在各種修復(fù)途徑中，錯配修復(fù)系統(tǒng)起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)錯配修復(fù)基因發(fā)生突變或表觀遺傳學(xué)改變時，不能正常的表達(dá)錯配修復(fù)蛋白，就不能對微衛(wèi)星序列的突變加以修復(fù)，就會出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定。通常用免疫組化方法檢測4個錯配修復(fù)蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的表達(dá)，任何一個蛋白表達(dá)缺失為錯配修復(fù)功能缺陷，所有4個蛋白表達(dá)均陽性為錯配修復(fù)功能完整。一般而言，錯配修復(fù)缺陷相當(dāng)于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定，錯配修復(fù)功能完整相當(dāng)于低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或微衛(wèi)星穩(wěn)定。

2 微衛(wèi)星不穩(wěn)定型胃癌患者臨床病理特征

胃癌患者的臨床病理特征直接影響其治療方法的選擇，而微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)與胃癌患者的臨床病理特征之間有密切關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，高齡女性的胃癌患者中微衛(wèi)星不穩(wěn)定的表達(dá)率較高，且這些患者同時具有病灶定位于胃體及胃竇部、Lauren分型為腸型、缺乏淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期為I～I(xiàn)I期等特征。以上大樣本研究在關(guān)于微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌患者的臨床病理特征方面的結(jié)論不謀而合，而腸型、不易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期較早等病理特征可能與微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者對治療的反應(yīng)較好相關(guān)。

3 微衛(wèi)星不穩(wěn)定型胃癌的治療進(jìn)展

3.1 新輔助化療 新輔助化療可以顯著提高胃癌患者的五年生存率，但有研究顯示，大約只有50%的患者能從新輔助化療中獲益，而對另外一部分患者來說，新輔助化療不僅沒有效果，反而增加了全身毒性反應(yīng)，增加了患者的身體和經(jīng)濟負(fù)擔(dān),因此如何挑選出對新輔助化療敏感的患者就顯得尤為重要。由于胃癌的異質(zhì)性，目前對新輔助化療療效的預(yù)測因子相關(guān)研究少之又少,自2014年胃腺癌分子分類法發(fā)表以來，胃癌的微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)成為人們關(guān)注的焦點，微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)有望成為預(yù)測胃癌新輔助化療療效的生物標(biāo)志物。

在Haag等的研究中，雖然只納入了9名高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的胃癌患者，然而在這9名患者中，8名患者對新輔助化療無反應(yīng)，無應(yīng)答率高達(dá)88.9%。同樣的，Smyth等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)僅接受手術(shù)治療時，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者中位生存期明顯長于微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者(20.5個月比11.5個月，

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<0.05)；而如果都接受新輔助化療的話，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者中位總生存期明顯小于微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者(9.6個月比19.5個月,

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<0.05)。在歐洲和亞洲，70% ～ 80%的微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌患者可以通過單純手術(shù)治愈。Kohlruss等發(fā)現(xiàn)，雖然高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌患者預(yù)后較好，但患者對新輔助化療反應(yīng)一般，而低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或微衛(wèi)星穩(wěn)定患者卻對新輔助化療反應(yīng)良好。更有說服力的證據(jù)來自1篇包括4項大樣本研究的meta分析，其最終結(jié)論是微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤患者的生存率高于微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者，在微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者中，沒有觀察到在手術(shù)的基礎(chǔ)上增加化療的好處。另外之前的研究均認(rèn)為低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定和微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者對化療的反應(yīng)相似，故將其研究合并，但是有研究認(rèn)為低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定是局部進(jìn)展期胃癌新輔助化療的獨立不良預(yù)后生物標(biāo)志物，進(jìn)一步的結(jié)論需要更大的樣本量來驗證。

因此，微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者可能是新輔助化療的潛在高獲益人群，而對高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者來說，新輔助化療不僅沒有益處，反而降低了患者的總生存期，所以對高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者，不建議采用新輔助化療治療。如果經(jīng)過獨立驗證，則可以使用術(shù)前活檢確定的微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)來決定患者是否應(yīng)該接受新輔助化療。目前國內(nèi)有條件的三甲醫(yī)院已經(jīng)可以通過免疫組化的方法檢測錯配修復(fù)蛋白的表達(dá)情況，這就使微衛(wèi)星不穩(wěn)定在胃癌中的研究意義由理論走向臨床實踐，后續(xù)可對臨床治療發(fā)揮一定的指導(dǎo)作用。

3.2 免疫治療 近年來，免疫治療成為腫瘤治療的研究熱點，免疫治療即利用免疫檢查點抑制劑來激活自身免疫系統(tǒng)，靠自身免疫細(xì)胞來清除腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療甚至是治愈腫瘤的目的。免疫治療雖然在胃癌中的研究有限,但是也取得了一些成果。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2017年5月批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復(fù)缺陷的晚期實體瘤的三線治療,客觀緩解率可達(dá)39.6%，并且指出對于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的三線治療,可優(yōu)先考慮免疫檢查點抑制劑。有研究顯示，微衛(wèi)星不穩(wěn)定在胃癌中的表達(dá)與程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed cell death ligand-1, PD-L1)存在正相關(guān)性，微衛(wèi)星不穩(wěn)定現(xiàn)在被認(rèn)為是胃癌患者免疫治療的有效預(yù)測標(biāo)志物之一。

Kim等發(fā)表的一項前瞻性Ⅱ期臨床研究，旨在探索對免疫治療敏感的晚期胃癌患者的分子特征，納入61名至少一線化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的胃或胃食管交界處腺癌患者，予以帕博利珠單抗單藥治療，結(jié)果顯示7名高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的胃癌患者客觀緩解率為87.5%。Shitara等研究顯示用于PD-L1陽性晚期胃癌或胃食管交界癌二線治療時,與紫杉醇化療相比,帕博利珠單抗雖然沒有顯著改善PD-L1陽性胃癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期,但進(jìn)一步對PD-L1陽性的患者進(jìn)行亞組分析顯示，微衛(wèi)星不穩(wěn)定亞組的患者對帕博利珠單抗的反應(yīng)優(yōu)于紫杉醇。在Marabelle等的試驗中，帕博利珠單抗被應(yīng)用于各種類型錯配修復(fù)缺陷或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤的預(yù)處理患者，其中24例有胃癌，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的胃癌患者客觀緩解率為45.8%(4例患者完全緩解)，無進(jìn)展生存期為11.0個月。因此認(rèn)為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復(fù)受損的胃癌患者為接受免疫抑制治療的獲益人群，專家也推薦對于使用免疫檢查點抑制劑的患者，可以通過檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定和錯配修復(fù)基因來預(yù)測療效。但免疫治療在胃癌患者中的總體有效率欠佳，仍需要進(jìn)一步探索獲益人群，提高衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，雖然高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率低且預(yù)后較好，但其不能從新輔助化療中獲益，所以這部分人群不是新輔助化療的適宜人群。與微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者相比，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的胃癌患者似乎更能對免疫治療藥物產(chǎn)生反應(yīng)，因此期待在不久的將來，能有大型臨床研究來證實免疫療法在微衛(wèi)星不穩(wěn)定高的胃癌患者中的作用。