雙重抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性患者臨床特征分析

章娟娟 周 農(nóng) 汪 凱 田仰華

神經(jīng)節(jié)苷脂是一種主要存在于神經(jīng)組織細(xì)胞膜中的鞘糖脂，含有一個(gè)神經(jīng)酰胺和幾個(gè)寡糖鏈(含唾液酸)，根據(jù)所含唾液酸分子數(shù)目不同分為GM、GD、GT和GQ，根據(jù)己糖的數(shù)目和位置分為GM1、GD1b、GT1a、GQ1b等。神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與多種神經(jīng)系統(tǒng)免疫病相關(guān)，與自身免疫介導(dǎo)的吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)的關(guān)系最為密切，不同的抗體類型與不同GBS亞型相關(guān)。急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy,AMAN)與抗GM1、GM1b、GD1a等抗體有關(guān)，Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome,MFS)與抗GQ1b抗體有關(guān)，咽-頸-臂乏力(pharyngeal-cervical-brachia, PCB)與抗GT1a抗體升高有關(guān),抗GD1b抗體容易引起共濟(jì)失調(diào)。GBS病前感染類型與臨床表型和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體也密切相關(guān)?？漳c彎曲菌、巨細(xì)胞病毒和肺炎支原體等是GBS病前感染的主要病原體，其中，空腸彎曲菌與抗GM1、GD1a、GT1a抗體有關(guān)，多表現(xiàn)為AMAN；巨細(xì)胞病毒與抗GM2抗體、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)有關(guān)?？股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體還出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病等疾病中。此外，一些病例出現(xiàn)了2種及2種以上抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性的情況，其多種抗體同時(shí)陽(yáng)性的臨床特征和發(fā)生機(jī)制有待討論。本文回顧分析了抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性患者的臨床資料，重點(diǎn)探討雙重抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性患者的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年12月至2020年11月收治于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的腦脊液或血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性患者23例，回顧性分析患者的臨床資料。患者中，男性15例，女性8例，年齡22～78歲，平均(51.70±15.12)歲。23例患者中，單一抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性14例(60.87%)，其中8例診斷GBS，包括AMAN 2例，急性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)軸索性神經(jīng)病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)1例，MFS 2例；另6例分別為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP)2例，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病2例，多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病和急性播散性腦炎各1例。雙重抗體陽(yáng)性9例(39.13%)，其中5例診斷GBS，包括AIDP、AMSAN、AMAN、MFS各1例；另4例分別為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病2例，CIDP 2例。

1.2 方法 所有患者均采集血清或腦脊液，標(biāo)本送往歐蒙實(shí)驗(yàn)室,使用歐蒙印跡法試劑盒(EUROIMMUN AG公司，德國(guó))檢測(cè)GM1、GM2、GM3、GM4、GD1a、GD1b、GT1a、GQ1b抗體，根據(jù)抗原著色帶的信號(hào)強(qiáng)度參考標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照條帶進(jìn)行結(jié)果判定。

2 結(jié)果

2.1 抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜檢測(cè)結(jié)果 23例患者中，抗GQ1b抗體陽(yáng)性5例，其中合并其他抗體3例；抗GD1b抗體陽(yáng)性5例，合并其他抗體4例；抗GM3抗體陽(yáng)性4例，合并抗GM4抗體3例，合并抗GD1a抗體1例；抗GM1抗體陽(yáng)性11例，合并抗GD1b抗體1例。

2.2 臨床表現(xiàn)及輔助檢查 14例單一抗體陽(yáng)性者中，男性9例，女性5例，年齡22～78歲，平均(47.36±15.00)歲。其中，8例有前驅(qū)感染或疫苗接種史；13例肢體無(wú)力和腱反射減弱/消失，8例感覺(jué)減退，7例球麻痹，3例眼球活動(dòng)障礙或視力下降，6例有根痛癥狀，4例有疼痛癥狀，1例呼吸肌麻痹；5例腦脊液蛋白-細(xì)胞分離；13例行肌電圖檢查者，中6例軸索損害，2例脫髓鞘病變合并軸索損害，2例有廣泛的自發(fā)電位，1例有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，1例感覺(jué)神經(jīng)完全損害，1例未見(jiàn)異常。

抗GQ1b抗體陽(yáng)性者中，2例單一抗體陽(yáng)性者臨床表現(xiàn)符合抗GQ1b抗體綜合征，有腱反射減弱、球麻痹、視物模糊和/或眼球活動(dòng)障礙等癥狀，其中1例合并面癱和瞳孔改變；3例抗體重疊者僅1例合并抗GT1a抗體者眼球活動(dòng)障礙，符合抗GQ1b抗體綜合征，另2例合并抗GD1b抗體者僅有肌無(wú)力和/或感覺(jué)障礙，未出現(xiàn)眼球活動(dòng)障或球麻痹，分別診斷為AMSAN和AMAN，見(jiàn)表1。因此，部分抗GQ1b抗體合并其他抗體陽(yáng)性者未表現(xiàn)抗GQ1b抗體對(duì)應(yīng)的眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)等典型癥狀。

抗GD1b抗體陽(yáng)性者中，1例單一抗體陽(yáng)性者表現(xiàn)為肌無(wú)力、感覺(jué)障礙、腱反射減弱、球麻痹、根痛和呼吸肌麻痹；4例雙重抗體陽(yáng)性者中，3例肢體無(wú)力和/或感覺(jué)障礙，3例運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害，無(wú)一例患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，其中1例合并抗GD2抗體陽(yáng)性者呼吸肌麻痹,見(jiàn)表1。因此，本文報(bào)道的抗GD1b抗體合并其他抗體陽(yáng)性者出現(xiàn)了不常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害，未表現(xiàn)抗GD1b抗體相關(guān)的共濟(jì)失調(diào)。

抗GM3抗體陽(yáng)性者中，2例合并抗GM4抗體陽(yáng)性者表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌萎縮和腱反射亢進(jìn)，結(jié)合肌電圖和疾病進(jìn)展，診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元??；另1例合并抗GM4抗體陽(yáng)性者表現(xiàn)為感覺(jué)障礙和腱反射減弱，肌電圖提示感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)脫髓鞘病變，診斷AIDP；1例合并抗GD1a抗體者病程2年，表現(xiàn)為肌無(wú)力、感覺(jué)障礙和腱反射減弱，肌電圖提示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害，診斷CIDP,見(jiàn)表1。故抗GM3/GM4抗體重疊者表現(xiàn)為急性周圍神經(jīng)病，也存在于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。

表1 9例雙重抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性患者臨床特點(diǎn)

2.3 治療和預(yù)后 14例單一抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性患者中，10例患者接受了丙種球蛋白和/或激素治療，均預(yù)后良好，其中1例患者出院3天后癥狀波動(dòng)再次入院，再次治療后好轉(zhuǎn)；4例患者接受對(duì)癥治療，2例預(yù)后良好，1例診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的患者死亡，另1例診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的患者失訪。

9例雙重抗體陽(yáng)性患者中，7例患者接受了丙種球蛋白和/或激素治療，6例預(yù)后良好，1例死于呼吸衰竭。預(yù)后良好的患者中，1例患者合并皮肌炎(病例8)，激素治療好轉(zhuǎn)，10個(gè)月后再次出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀入院，考慮肌無(wú)力癥狀加重，可能與皮肌炎有關(guān)，再次使用激素治療后好轉(zhuǎn)。死亡患者(病例6)合并肺部感染，家屬拒絕氣管插管和呼吸機(jī)輔助通氣，最終死亡。2例運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者接受對(duì)癥治療，病情進(jìn)展。

3 討論

本研究回顧性分析了23例抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性患者，其中39.13%患者出現(xiàn)雙重抗體陽(yáng)性，但含抗GQ1b或抗GD1b抗體陽(yáng)性的抗體重疊者未表現(xiàn)該抗體對(duì)應(yīng)的典型臨床癥狀，提示抗體重疊者可以表現(xiàn)為單一抗體對(duì)應(yīng)癥狀的不典型，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致,這種不典型的臨床癥狀可能與抗原抗體結(jié)合不緊密有關(guān)。研究顯示，抗GD1b抗體與小腦性或感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)有關(guān)，患者多無(wú)軸索損害，而本文報(bào)道的含抗GD1b抗體陽(yáng)性的抗體重疊者出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害，因此可以視為抗GD1b抗體的表型變異。本文報(bào)道的抗體重疊者未出現(xiàn)單一抗體對(duì)應(yīng)癥狀的疊加，但抗GM1/GD1b抗體陽(yáng)性者表現(xiàn)為AMAN和小腦性共濟(jì)失調(diào)、抗GT1a/GQ1b抗體陽(yáng)性者表現(xiàn)為PCB和MFS的病例既往均被報(bào)道。

本研究3例抗GM3/GM4抗體重疊者中，1例診斷AIDP，該患者的臨床表現(xiàn)與既往研究一致，抗GM3抗體常見(jiàn)于AIDP、CIDP和AMSAN，與眼外肌、面神經(jīng)麻痹和流感疫苗相關(guān)發(fā)作性睡病有關(guān)。另2例抗GM3/GM4抗體重疊者診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，為首次報(bào)道，患者未表現(xiàn)抗體對(duì)應(yīng)的典型的周圍神經(jīng)病癥狀。5%～57%運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性，提示免疫機(jī)制可能參與了疾病的發(fā)病過(guò)程。因此，對(duì)于癥狀不典型的慢性周圍神經(jīng)病患者，即使出現(xiàn)多個(gè)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性，臨床醫(yī)師仍需與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病鑒別。

抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體重疊現(xiàn)象可能與結(jié)構(gòu)相似的神經(jīng)節(jié)苷脂產(chǎn)生交叉反應(yīng)和抗神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物抗體(anti-ganglioside complex antibodies,GSC)的存在有關(guān)。本文報(bào)道的患者雖未行GSC檢測(cè)，但不排除GSC存在于部分患者。不同個(gè)體中GSC的抗原抗體反應(yīng)可以增強(qiáng)或減弱，進(jìn)而導(dǎo)致不典型或變異的臨床癥狀?？贵w重疊現(xiàn)象還可能與GBS發(fā)病前病原體感染類型有關(guān)。

cst

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III

空腸彎曲菌菌株表面的脂寡糖模擬GM1，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗GM1抗體，患者表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肌無(wú)力；而

cst

-

II

菌株模擬GM1和GD1a，同時(shí)產(chǎn)生抗GM1和GD1a抗體，患者表現(xiàn)為AMAN。本研究有3例抗體重疊(其中1例AMAN)和7例單一抗體者(其中2例AMAN)有前驅(qū)感染史，由于檢測(cè)條件有限，未行病原學(xué)分析。

本文報(bào)道的單一抗體陽(yáng)性和雙重抗體陽(yáng)性者使用丙球和激素等治療后，多數(shù)預(yù)后良好，均無(wú)意識(shí)障礙，與既往報(bào)道的抗GQ1b抗體合并其他抗體陽(yáng)性時(shí)意識(shí)障礙比例增加、預(yù)后不良有差異，可能與本研究納入樣本量較少有關(guān)。

綜上所述，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體重疊的患者在癥狀上表現(xiàn)為單一抗體對(duì)應(yīng)臨床癥狀的不典型、變異或疊加，多數(shù)患者預(yù)后良好，診斷時(shí)需綜合考慮患者的臨床癥狀和輔助檢查，防止誤診、漏診。由于樣本量較少，本研究未深入總結(jié)少見(jiàn)抗體重疊的臨床特點(diǎn)，需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探索其臨床意義。