維持性血液透析患者甲狀旁腺切除術(shù)后影響移植組織存活的危險因素

龔 薇，謝 宇，林雅琪，孟子璐，王玉棟

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1頜面外科，2口腔科，廣東 廣州 510080

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）是慢性腎功能衰竭血液維持性透析（MHD）患者常見的嚴重并發(fā)癥［1］。嚴重的SHPT會使甲狀旁腺激素（iPTH）分泌異常增多，引起鈣、磷酸鹽和維生素D代謝紊亂［2］，降低透析患者生活質(zhì)量［3］，增加心血管事件風(fēng)險［4］。對于早期腎功能衰竭的患者，可以選用藥物治療，將血清鈣和磷水平維持在正常范圍內(nèi)［5］。但對于晚期難治性SHPT，國內(nèi)外的專家均提倡盡早接受手術(shù)治療［6-7］，成功的手術(shù)可以快速降低甲狀旁腺激素，控制血清鈣、磷水平［8］，改善SHPT相關(guān)癥狀［9-10］。自1908 年Willian［8］首先進行甲狀旁腺移植（PA）以來，甲狀旁腺（PTG）移植技術(shù)發(fā)展迅速，全甲狀旁腺切除+自體移植術(shù)已成為主流的手術(shù)方式［11］。由于術(shù)后移植物增生，其總復(fù)發(fā)率仍較高，且甲狀旁腺移植的部位方式，甲狀旁腺移植的量沒有標準，缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范［12］，故上述內(nèi)容已成為本研究領(lǐng)域中最熱門的重點之一，另外甲狀旁腺切術(shù)后甲狀旁腺移植存活的危險因素亦不明確，亟需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對臨床工作進行指導(dǎo)。我們回顧性分析MHD合并SHPT并成功接受TPTX+AT手術(shù)患者圍手術(shù)期臨床資料及影響甲狀旁腺移植存活的因素，為提高手術(shù)成功率和個體化治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究回顧分析2010年5月～2020年6月在廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院因尿毒癥SHPT接受TPTX+AT手術(shù)患者的臨床資料。TPTX+AT手術(shù)適應(yīng)癥參照K/DOQI指南：（1）臨床表現(xiàn)為皮膚、心腦血管等呈進展性異位鈣化，嚴重的骨痛、骨質(zhì)疏松、肌痛、皮膚瘙癢等癥狀影響生活質(zhì)量，嚴重貧血且對促紅細胞生成素抵抗等；（2）對CaSR激動劑、維生素D及其類似物等藥物抵抗，內(nèi)科治療無效的高鈣血癥（血清鈣>4 mmol/L）或高磷血癥（血清磷>1.94 mmol/L）；（3）持續(xù)性iPTH>800 pg/mL；（4）超聲檢查提示至少1個甲狀旁腺增大并且直徑>1 cm或最大體積>300 mm3或99Tcm-甲氧基異丁基異腈，顯示高密度濃縮影。本研究的入選標準：（1）年齡≥18歲，接受MHD>6個月；（2）TPTX+AT手術(shù)，切除腺體數(shù)量≥3枚。排除標準:惡性腫瘤、嚴重營養(yǎng)不良、感染或炎癥狀態(tài)、凝血功能異常、嚴重心肺疾病不能耐受手術(shù)者［13］。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，患者均知情同意。

1.2 相關(guān)指標定義

術(shù)后復(fù)發(fā)是指血iPTH下降至正常高值后再次升高至300 pg/mL，同時伴有相應(yīng)的臨床癥狀［14］。

1.3 手術(shù)及圍手術(shù)期治療方案

入選者手術(shù)方式均為甲狀旁腺切除聯(lián)合自體胸鎖乳突肌移植術(shù)。所有患者術(shù)前1 d進行血液透析并抽血化驗血鈣，堿性磷酸酶，甲狀旁腺素，血紅蛋白，血磷。術(shù)前評估患者的一般情況，使用甲狀旁腺彩超檢查或甲狀旁腺放射性核素顯像，定位甲狀旁腺位置，估計甲狀旁腺的大小及數(shù)量［15］。術(shù)中為了避免遺漏甲狀旁腺，使用納米碳負顯影或者使用γ-探測儀探測異位甲狀旁腺［16］?；颊呷砺樽砗螅陬i部做一橫行切口，游離上下皮瓣后，在中線處縱形分開頸前肌群，仔細探查雙側(cè)甲狀腺上下極后方的甲狀旁腺腺體，找到所有的甲狀旁腺完整切除。標記所有切除的甲狀旁腺組織，分別切除1/3送快速冰凍病理，其余腺體置于0～4 ℃的鹽水中備用。組織學(xué)均證實均為甲狀旁腺組織后。然后取30個1～2 mm3剪碎的甲狀旁腺組織,鈍性分離同側(cè)的胸鎖乳頭大約1 mL的口袋，將腺體種植于肌纖維內(nèi)。移植處用不可吸收線標記，便于復(fù)發(fā)后尋找，且移植處不能有血腫，因為血腫可能會導(dǎo)致甲狀旁腺組織被吞噬，影響存活。術(shù)后放置引流，觀察有無聲音嘶啞、吞咽時是否嗆咳等神經(jīng)功能狀態(tài)。術(shù)后補鈣發(fā)案：所有患者均于手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后第1天靜脈40 mL10%葡萄糖酸鈣，以預(yù)防術(shù)后低血鈣，術(shù)后1～3、5～7 d監(jiān)測血清鈣，術(shù)后2次或每日監(jiān)測1次，以調(diào)整補鈣，當(dāng)校正后的血清鈣水平維持在2.10 mmol/L或以上時，逐漸減少鈣補充劑，改為口服碳酸鈣和維生素D。

1.4 資料采集

回顧性采集入選者的臨床資料，包括：（1）一般情況；（2）術(shù)前透析前血液檢查結(jié)果，包括術(shù)前iPTH、術(shù)前血磷、術(shù)前血鈣、術(shù)前堿性磷酸酶（ALP），血紅蛋白（Hb）；（3）術(shù)后指標：在術(shù)后2周同時測定雙側(cè)前臂靜脈血iPTH值［17］，根據(jù)雙側(cè)前臂iPTH比值是否>1.5將研究人群分為甲狀旁腺移植成活組(簡稱存活組)與甲狀旁腺移植未成活組(簡稱未存活組)。種植側(cè)iPTH/非種植側(cè)iPTH≥1.5為移甲狀旁腺移植成活，種植側(cè)iPTH/非種植側(cè)<1.5為甲狀旁腺移植未成活。甲狀旁腺移植未存活組等同于行甲狀旁腺全切。分別抽血檢驗術(shù)后1周、術(shù)后1、2、6、12月iPTH、術(shù)前血磷、術(shù)前血鈣、ALP，血紅蛋白（Hb）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。對于正態(tài)分布定量數(shù)據(jù)，結(jié)果用均數(shù)±標準差表示；偏態(tài)定量數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和極差；對于分類數(shù)據(jù)，結(jié)果表示為病例的數(shù)量和百分比；采用t檢驗、非參數(shù)U檢驗、雙方檢驗或Fisher精確檢驗進行單變量分析。組間比較用重復(fù)測量方差分析，采用Logistic回歸分析和多元線性回歸分析法分析MHD患者TPTX+AT術(shù)后甲狀旁腺移植存活相關(guān)的影響因素。P<0.05差異為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

87例患者中，移植物存活68例，存活率為78.16%；未存活19例，未存活率為21.84%。其中存活組男性有38人（55.9%），女性30人（44.1%）；年齡55.81±7.78歲；未存活組男性有12人（63.2%），女性7人（36.8%）；年齡55.42±8.17歲。

2.2 臨床癥狀

術(shù)前最常見的臨床表現(xiàn)是疲勞、骨痛及睡眠障礙。術(shù)后6個月骨痛、皮膚瘙癢及睡眠障礙均有不同程度的改善（表1）。

表1 臨床癥狀及緩解情況Tab.1 Clinical symptoms and remission in the two groups of patients

2.3 圍手術(shù)期血清生化指標變化

存活組與非存活組術(shù)后1周、1、2、3、6、12，6個時間點血清iPTH、ALP、磷、鈣水平均較手術(shù)前明顯下降，兩組術(shù)后血紅蛋白水平均有所改善（表2）。

表2 手術(shù)前后不同時間段鈣、磷、血紅蛋白、iPTH、ALP變化Tab.2 Comparison of the parameters before and after TPTX+AT in the two groups(n=87,Mean±SD)

2.4 手術(shù)療效及并發(fā)癥

兩組均未發(fā)生切口感染、出血、窒息等并發(fā)癥。術(shù)后2周內(nèi)所有的患者均有不同程度的血鈣下降；非存活組有11例（57.9%）出現(xiàn)口周及四肢麻木甚至抽搐，存活組有10例（14.7%）。兩組在隨訪時間內(nèi)，血鈣逐漸上升，并維持穩(wěn)定水平。在隨訪期間，存活組有1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.47%；非存活組沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。存活組1例證實有胸鎖乳突肌移植物增生，無殘留或異位甲狀旁腺，行二次手術(shù)后，未再復(fù)發(fā)。

2.5 圍手術(shù)期移植物存活的影響因素

logistic回歸分析，術(shù)前堿性磷酸酶是影響甲狀旁腺組織術(shù)后存活的獨立危險因素，OR值為1.003，95%的置信區(qū)間（1.001,1.005）（表3）。

表3 MHD患者TPTX+AT術(shù)后移植物存活的影響因素（logistic回歸分析）Tab.3 Factors affecting autograft survival after TPTX+AT in MHD patients

3 討論

SHPT 的外科治療方式主要有三種包括甲狀旁腺全切除術(shù)（TPTX），甲狀旁腺次全切除術(shù)(SPTX)及甲狀旁腺切除術(shù)+甲狀旁腺自體移植術(shù)［18］，其它方法包括經(jīng)B超引導(dǎo)下消融治療［19］。不同手術(shù)方式各有優(yōu)缺點。TPTX切除了所有甲狀旁組織，雖術(shù)后復(fù)發(fā)率低，但術(shù)后易導(dǎo)致甲狀旁腺減低，引起骨饑餓綜合征，增加心血事件地發(fā)生［4］。SPTX保留了部分甲狀旁腺組織，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，如出現(xiàn)持續(xù)甲狀旁腺亢進，則需再次手術(shù)治療，臨床已較少使用［20］。對于不能耐受手術(shù)的患者可以考慮消融治療，它們具有微創(chuàng)、可重復(fù)手術(shù)的特點［18］，然而一項研究表明消融發(fā)生持續(xù)性或復(fù)發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的風(fēng)險明顯高于手術(shù)（10.5%vs 3.3%）［19］。本研究主要采取甲狀旁腺切除聯(lián)合胸鎖乳突肌區(qū)移植術(shù)，其具有術(shù)后頑固性低鈣血癥發(fā)生率低、復(fù)發(fā)后再次手術(shù)難度小等優(yōu)點［20］。甲狀旁腺切除聯(lián)合自體胸鎖乳突肌術(shù)包括切除至少四個甲狀旁腺及任何多余的腺體，然后將切除的部分增生的甲狀旁腺組織種植在胸鎖乳突肌中［18］。我們通過表1和表2發(fā)現(xiàn)手術(shù)可以快速降低血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平，兩組術(shù)后血鈣、血磷、iPTH、堿性磷酸酶明顯降低，骨痛、疲勞及貧血等臨床癥狀明顯得到改善，顯著提高了患者的生活質(zhì)量，與報道相符［21］。有研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療可以降低心血管并發(fā)癥及疾病相關(guān)病死率，延長生存時間［3,22-23］。因此，對于內(nèi)科治療無效的患者推薦行甲狀旁腺切除術(shù)治療［7］。在本研究中，沒有發(fā)現(xiàn)切口感染、出血、窒息等并發(fā)癥，說明TPTX+AT是治療SHPT的一種安全有效的方法。因為隨訪時間內(nèi)沒有出現(xiàn)死亡，所以并未進行生存優(yōu)勢劣勢分析。

在隨訪1年內(nèi)，移植物非存活組甲狀旁腺功能減退發(fā)生率為26.32%（5/19），存活組未出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退。通過鈣劑、VitD制劑等治療后，患者癥狀改善。眾所周知，甲狀旁腺切除術(shù)后甲狀旁腺功能減退最嚴重的并發(fā)癥是低鈣血癥［24-25］。據(jù)報道，接受甲狀旁腺切除術(shù)SHPT患者發(fā)生低鈣血癥的比例為20%～85%［24］。在本研究中術(shù)后低血鈣發(fā)生率為25.9%（21/87）；非存活組有11例（57.9%），存活組有10例（14.7%）。導(dǎo)致術(shù)后低鈣血癥的主要機制可能是由于甲狀旁腺切除術(shù)后iPTH急劇降低，導(dǎo)致多余的破骨細胞活性停止，堿性磷酸酶水平升高［26-27］，成骨細胞的活性增加，引起過量的鈣和磷酸鹽進入骨骼［21,28-29］。術(shù)后發(fā)生低鈣血癥會大大延長患者的術(shù)后住院時間，增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)；并且如果治療不及時，甚至?xí)?dǎo)致患者的死亡［30］。對出現(xiàn)抽搐立即注射10 mL 10%葡萄糖酸鈣溶液，再以2 mg/（kg·h）緩慢靜脈滴入葡萄糖酸鈣溶液，當(dāng)校正后的血清鈣水平維持在2.10 mmol/L或以上時，逐漸減少鈣補充劑，改為口服碳酸鈣和維生素D。本研究顯示，術(shù)前ALP是影響甲狀旁腺移植存活的獨立危險因素。術(shù)前血ALP越高，甲狀旁腺越不容易存活。在骨形成過程中，ALP由成骨細胞分泌產(chǎn)生，該指標高低與成骨細胞功能和骨礦化相關(guān)聯(lián)，被認作是骨形成的標志物之一，可以反映機體骨細胞活性［31］。有限的證據(jù)表明，當(dāng)iPTH低于150 pg/mL，其高堿性磷酸酶與死亡率正相關(guān)［32］，低iPTH水平同樣是透析患者營養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合物的一部分，然而術(shù)后iPTH合理的波動范圍，缺乏大規(guī)模研究佐證,指南及專家共識少有涉及及推薦。

盡管TPTX+AT 具有術(shù)后頑固性低鈣血癥發(fā)生率低、復(fù)發(fā)后再次手術(shù)難度小等優(yōu)點，但其術(shù)后總復(fù)發(fā)率仍較高，主要與移植物增生有關(guān)［33］。據(jù)報道，全甲狀旁腺切除胸鎖乳突肌移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率從1.9%～23.8%不等［33-34］。研究顯示2660例TPTX+AT 術(shù)后患者中248例因移植物增生導(dǎo)致復(fù)發(fā)，其10 年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為17.4%［35］。在我們的研究中有1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，來自移植物存活組，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為1.47%。再次手術(shù)后iPTH值恢復(fù)正常，通過檢查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)為移植物過度增生引起，無殘留或異位甲狀旁腺。

Schlosser等［36］認為移植物復(fù)發(fā)是由于移植的甲狀旁腺“不合格”。然而關(guān)于甲狀旁腺自體移植的量，部位和方式一直是困惑外科醫(yī)生的難題，在國內(nèi)外發(fā)表的研究中尚無定論［12］。根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會2016年的推薦甲狀旁腺自體移植的量為30～60 mg［13］。目前常用的移植部位是皮下及肌肉內(nèi)移植。一個理想的移植部位應(yīng)該滿足下面條件：（1）局部氧分壓高；（2）周圍血管化程度高；（3）免疫特惠區(qū)［37］。實際上，上述條件很難同時滿足。Zimmermann等［38］認為，肌肉如前臂、頸部是微囊化移植的首選移植部位，原因是肌肉血供豐富，氧濃度高，一旦移植失敗回收方便。Echenique等［39］認為皮下移植較傳統(tǒng)的肌肉移植更具合理性，避免了在手術(shù)探查困難。我們選擇移植在胸鎖乳突肌，因為手術(shù)便捷，無需增加手術(shù)切口和延長手術(shù)時間。

1958年Murray［8］提出了評估內(nèi)分泌組織移植后是否成功的標準：（1）移植前肯定有激素缺乏；（2）移植后激素缺乏得到糾正；（3）顯微鏡下可見移植物成活；（4）將移植物切除后即重現(xiàn)激素缺乏；（5）死后的移植組織檢查。這些標準在臨床上難以全部具備，但仍可作為一種臨床參考。PA術(shù)后移植物的功能主要從生化檢驗和臨床兩方面進行判斷。司麗等［17］選取160 例行TPTX+自體前臂移植的病人進行隨訪，以術(shù)后2周雙前臂iPTH比值是否>1.5為標準將病人分為成活組與未成活組，通過兩側(cè)肘前靜脈分別抽血測定iPTH數(shù)值進行比較，相差1.5倍以上即可認為移植物有功能。臨床上，移植物功能可分為完全有功能、部分有功能和沒有功能［40］。病人能夠徹底停用鈣劑，維生素D制劑后血鈣正常，低鈣癥狀消失；血iPTH值正?；蛘咴谝浦矀?cè)和非移植側(cè)靜脈血的iPTH濃度比值在1.5以上，并且在停藥后仍然維持上述比值，說明移植物完全有功能。部分有功能者，病人仍需要服用鈣劑，服用或者不服用維生素D制劑，血鈣降低；血iPTH正常，或者移植側(cè)和非移植側(cè)靜脈血iPTH比值在1.5倍以上。無功能者病人需要服用鈣劑，服用或者不服用維生素D制劑，血鈣降低；血PTH降低，或者移植側(cè)和非移植側(cè)靜脈血iPTH比值在1.5 倍以下［8］。除了生化檢測外，還可以通過99mTc-sestamibi顯像，有功能的移植物均提示攝取核素［41］。

綜上所述，TPTX+AT是治療SHPT的一種安全有效的方法，術(shù)前血ALP越高的患者術(shù)后甲狀旁腺組織越不容易存活。本研究存在一定的局限性，為單中心，回顧性研究，樣本量較小，且可能涉及一些選擇偏見，研究結(jié)果不能完全排除飲食、藥物、透析充分性等因素的影響。因此，需要擴大病例數(shù)并擴展研究手段，以進一步證實研究結(jié)論。尋找最佳的移植部位和移植方式，對移植物進行綜合預(yù)處理，提高移植物穩(wěn)定性與組織相容性均是未來甲狀旁腺移植的發(fā)展方向。