基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥協(xié)同化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的用藥規(guī)律分析

王劍鋒，盧 濤，周 天，劉殿娜，李志明，胡凱文

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

肺癌是目前世界上常見的惡性腫瘤之一，2018GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示肺癌的發(fā)病率和病死率分別為11.6%和18.4%，均居首位，肺癌早期癥狀不典型，缺乏特異性，大部分患者確診時(shí)已經(jīng)為中晚期,5年生存率僅為16%左右[1-2]。85%～90%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌，近年來隨著靶向治療、免疫治療在臨床應(yīng)用，部分患者的生活質(zhì)量得到改善，生存期得以延長(zhǎng)，但是基因突變的患者僅占一小部分，免疫抑制劑的使用尚缺乏特異性的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，因此受益人群有限[3-6]。最新的NCCN指南顯示化療仍然是晚期非小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)治療[7]?；煹牟涣挤磻?yīng)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，耐藥問題也導(dǎo)致許多患者化療藥物的選擇越來越少。臨床和基礎(chǔ)研究顯示中醫(yī)藥可以減輕化療的毒副作用，增強(qiáng)其敏感性，中醫(yī)藥聯(lián)合化療不是簡(jiǎn)單的疊加作用，而是能起到更好的協(xié)同作用，能夠更好地抑制腫瘤的發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期，并且在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中形成了眾多療效較好的基礎(chǔ)方劑[8]。本研究擬通過對(duì)臨床療效確切的基礎(chǔ)方劑進(jìn)行挖掘、整理，統(tǒng)計(jì)分析組方用藥規(guī)律，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1處方來源 檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，以“中醫(yī)”和“非小細(xì)胞肺癌”為檢索詞進(jìn)行主題檢索，檢索2000年1月—2020年1月收錄的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：臨床研究；②研究對(duì)象：經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，臨床分期符合《第八版國(guó)際肺癌TNM分期修訂稿解讀》[9]Ⅲb～Ⅳ期；③治療方法為中醫(yī)藥聯(lián)合化療；④觀察病例數(shù)≥30例；⑤方劑療效確切，結(jié)局指標(biāo)中患者臨床獲益率[(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%]≥60%；⑥方劑的藥味組成和劑量明確。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、會(huì)議論文、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；②小細(xì)胞肺癌患者或臨床分期不符合Ⅲb～Ⅳ期；③重復(fù)方劑；④病例數(shù)不足30例或患者臨床獲益率不足60%；⑤中成藥或藥味組成不明確；⑥干預(yù)措施不符合中醫(yī)方藥聯(lián)合化療。

1.4中藥名稱規(guī)范 參考《中國(guó)藥典》(2015版)統(tǒng)一規(guī)范藥名，如七葉一枝花、蚤休，統(tǒng)一命名為重樓。

1.5方劑的錄入與核對(duì) 由2名研究人員分別按照檢索詞進(jìn)行檢索，檢索結(jié)果去除重復(fù)后按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選核對(duì)，最后符合條件的方劑在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中方劑管理模塊逐一錄入，錄入完成后專人進(jìn)行核對(duì)，保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.6數(shù)據(jù)分析 利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件中統(tǒng)計(jì)報(bào)表模塊對(duì)錄入方藥的四氣、五味、歸經(jīng)等基本信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；利用數(shù)據(jù)分析模塊分析錄入方藥的藥物頻次、組方規(guī)律和新方分析等。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 本次研究按照檢索詞檢索結(jié)果：知網(wǎng)182篇，萬方395篇，維普135篇，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)352篇，去除重復(fù)，按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后獲得方劑77首，中藥159味。

2.2用藥頻次 對(duì)納入統(tǒng)計(jì)的77首方劑進(jìn)行分析，使用頻次≥10次的藥物共30味，前5位有黃芪、茯苓、白花蛇舌草、麥冬、白術(shù)，具體見表1。

表1 77首治療晚期非小細(xì)胞肺癌方劑中用藥頻次≥10次的中藥

2.3性味歸經(jīng) 納入方劑中的159味中藥四氣以寒為主，頻次348，其次為溫和平，頻次分別為274和195；五味以甘為主，頻次574，其次為苦、辛，頻次分別為461和217；四氣五味具體見表2。159味中藥的歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，頻次459，其次為脾經(jīng)和胃經(jīng)，頻次分別為386和333，具體見表3。

表2 77首治療晚期非小細(xì)胞肺癌方劑中藥物的四氣五味分布情況

表3 77首治療晚期非小細(xì)胞肺癌方劑中藥物的歸經(jīng)分布情況

2.4關(guān)聯(lián)規(guī)則 支持度設(shè)置為≥20%，即出現(xiàn)頻次15次以上的藥對(duì)共挖掘出24對(duì)，排在前三位的藥對(duì)分別是白花蛇舌草-黃芪(頻次30)，黃芪-茯苓(頻次30)，黃芪-麥冬(頻次26)，具體見表4；支持度設(shè)置為≥20%，置信度≥0.8的高置信關(guān)聯(lián)規(guī)則有11條，其中前三位有白花蛇舌草，茯苓→黃芪、北沙參→麥冬、黃芪，北沙參→麥冬，(注：置信度為符號(hào)→左側(cè)藥物出現(xiàn)時(shí)右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率)，具體見表5，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的網(wǎng)絡(luò)化展示見圖1。

圖1 77首治療晚期非小細(xì)胞肺癌方劑中關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示

表4 77首治療晚期非小細(xì)胞肺癌方劑中支持度設(shè)為20%的藥對(duì)頻次

表5 77首治療晚期非小細(xì)胞肺癌方劑中藥物高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>80%)

2.5基于熵聚類的新方分析 基于熵聚類的分析，設(shè)置相關(guān)度8，懲罰度4，提取出核心組合14個(gè)，具體見表6，最終形成新處方7個(gè)，見表7。

表6 77首治療晚期非小細(xì)胞肺癌方劑中核心藥物組合

表7 基于熵層次聚類的新處方

3 討 論

肺癌咳嗽、咳痰、氣短、喘憋甚至咯血、胸痛等局部癥狀和乏力、消瘦等全身癥狀較為常見，在中醫(yī)中往往屬于肺積、息賁、咳嗽、虛勞等范疇。肺癌患者因疾病消耗整體虛弱，肺中局部痰瘀毒聚形成實(shí)性腫塊，在病機(jī)上屬于虛實(shí)夾雜，表現(xiàn)為整體虛而局部實(shí)。正虛主要表現(xiàn)為氣、血、陰、陽的虧虛，邪實(shí)主要表現(xiàn)為痰、瘀、毒的聚集?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣的盛衰決定著疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。劉嘉湘教授提出“扶正治癌”的思想，主張“扶正治癌，辨證論治”，具體治法主要有益氣健脾法、溫腎壯陽法、滋陰補(bǔ)血法、養(yǎng)陰生津法等，此法指導(dǎo)肺癌治療在穩(wěn)定瘤體，改善患者臨床癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面取得了較好的結(jié)果[10]?！毒霸廊珪酚涊d“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，皆有積聚之病”，郁仁存教授在此基礎(chǔ)上結(jié)合“腎為先天之本，脾胃為后天之本”，認(rèn)為內(nèi)虛是腫瘤發(fā)病的根本原因，內(nèi)虛的關(guān)鍵是脾腎虧虛，在治療上強(qiáng)調(diào)健脾補(bǔ)腎，并創(chuàng)立了以黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)等組成的健脾補(bǔ)腎方[11]。扶正與祛邪在治療惡性腫瘤的過程中是辨證的對(duì)立統(tǒng)一關(guān)系，片面地強(qiáng)調(diào)扶正，會(huì)“姑息養(yǎng)奸”助邪傷正，片面強(qiáng)調(diào)祛邪會(huì)攻伐太過，損傷身體功能；化療是目前指南推薦的治療晚期非小細(xì)胞肺癌的主要方法，療效確切，但是化療的細(xì)胞毒性作用存在“敵我不分”的問題，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺傷正常細(xì)胞，引起毒副作用，降低患者耐受性，影響治療效果和生活質(zhì)量，中藥扶正與化療祛邪可以起到協(xié)同作用，增加化療遠(yuǎn)期療效，減輕毒副作用[12]。中藥的祛邪作用也不可忽視，林洪生教授強(qiáng)調(diào)中醫(yī)治療腫瘤，不僅要注重“扶正培本”還要“固本清源”，“清源”即是祛邪，在肺癌化療后主要體現(xiàn)在活血、解毒、化痰、散結(jié)等治法來控制腫瘤進(jìn)一步惡化[13]。在治療肺癌時(shí)余正清教授在健脾治法的基礎(chǔ)上加用半枝蓮、重樓、魚腥草等具有祛邪作用的中藥[14]。

本次研究通過統(tǒng)計(jì)收集的協(xié)同化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果顯著的方藥發(fā)現(xiàn)，用藥頻次較高的中藥主要集中在黃芪、茯苓、白術(shù)、麥冬、當(dāng)歸、地黃、沙參等具有益氣、補(bǔ)血、養(yǎng)陰側(cè)重于扶正的中藥，同時(shí)也有半枝蓮、白花蛇舌草、仙鶴草、魚腥草、莪術(shù)等具有抗腫瘤作用的中藥，在治法上清熱、化痰、活血、散結(jié)的中藥側(cè)重于祛邪。四氣之中，溫?zé)釣殛?，寒涼為陰，五味之中，甘辛輕輕發(fā)散為陽，酸苦咸泄瀉下行為陰，諸藥甘苦寒溫并用，也體現(xiàn)出了腫瘤寒熱錯(cuò)雜的復(fù)雜病機(jī)特性。處方中的中藥歸經(jīng)最多的入肺經(jīng)，使藥力直達(dá)病所，脾、胃經(jīng)其次，脾胃為后天之本，生化之源，胃氣充足，則正氣有所補(bǔ)充，同時(shí)入脾、胃經(jīng)的中藥可以改善化療常見的惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等消化道癥狀。常見的藥對(duì)之中黃芪歸肺、脾經(jīng)，具有補(bǔ)氣健脾、益衛(wèi)固表等功效，臨床上常用來治療脾氣虛證、肺氣虛證、氣血虧虛證等，現(xiàn)代藥理研究表明黃芪有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)耐藥等作用[15]。白花蛇舌草和半枝蓮?fù)瑢儆谇鍩峤舛舅幬?，是治療腫瘤的常用藥對(duì)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、活血化瘀的作用，兩味中藥抗腫瘤作用療效確切，作用機(jī)制多樣，并且兩者合用具有協(xié)同抗腫瘤作用[16]。茯苓味甘、淡，性平，白術(shù)味甘、苦、溫，兩者均有健脾益氣的功效，白術(shù)更被前人譽(yù)為“脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥”，兩者均是扶助正氣的要藥，并且能夠改善腫瘤患者的胃腸功能[17-18]。

本次研究基于熵層次聚類形成7個(gè)新處方，從整體來看7個(gè)新方藥物組成以益氣健脾養(yǎng)陰、清熱解毒抗癌、化痰散結(jié)為主，各有側(cè)重，除了常見的以扶正為主要功效的麥冬、黨參、茯苓、半夏等外，還有壁虎、藤梨根、石見穿、貓爪草等以祛邪為主要功能的中藥。其中壁虎是我國(guó)傳統(tǒng)治療腫瘤的藥材，在《四川中藥志》中記載有“驅(qū)風(fēng)，破血積包塊，治腫瘤”的作用，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)無論是干壁虎粉、干壁虎粉醇提物或鮮壁虎均具有抗腫瘤作用[19-20]。藤梨根味苦、澀，具有清熱解毒、活血消腫的作用，常用來治療惡性腫瘤，有研究表明藤梨根正丁醇提取物和藤梨根提取物有抗肺癌的作用[21]。石見穿性涼，味微苦、辛、平，歸胃、肝、肺經(jīng)，《本草綱目》記載其“主骨痛，大風(fēng)癰腫”，臨床中常取其清熱解毒、活血理氣止痛、散結(jié)消腫等功能?，F(xiàn)代藥理研究證明石見穿具有良好的抗腫瘤效果[22]。“百病多由痰作祟”，痰既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，從痰論治是惡性腫瘤的重要治法，因此常選用貓爪草、法半夏等化痰散結(jié)。其中貓爪草的藥用歷史雖然較短，但是現(xiàn)代研究表明其除了具有提高免疫功能作用外，還具有良好的抗腫瘤活性[23]。

通過本次研究發(fā)現(xiàn)，目前協(xié)同化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的方藥主要集中在益氣健脾養(yǎng)陰、化痰散結(jié)、清熱解毒抗癌方面，在扶正上重視氣陰雙補(bǔ)，祛邪上重視熱毒和瘀血，同時(shí)本次研究的結(jié)果與南北中醫(yī)名家治療肺癌的專家共識(shí)也具相似性[24]?？傮w上以扶正祛邪、固本清源作為基本治則，選用出現(xiàn)頻次較多的藥味，在形成的基本方基礎(chǔ)上結(jié)合辨證加減對(duì)臨床具有指導(dǎo)意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。