通陽散結(jié)方對PCI術(shù)后再狹窄及心血管事件的預(yù)防作用及對心肌微循環(huán)狀態(tài)的影響

姜愛華，馬小茹，李 娜，王曉偉，柴文靜，郭 靖，高宏博，劉沙沙，趙 燦

(保定市第一中心醫(yī)院,河北 保定 071000)

經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)(PCI)是臨床重建冠狀動脈血運的重要手段，成功實施后能夠疏通阻塞或狹窄的心臟血管，緩解或消除患者的心絞痛癥狀，改善心功能，有助于降低冠心病患者的致死率，現(xiàn)已成為臨床治療心肌梗死、心絞痛、缺血性心力衰竭等冠心病的一線方法[1-2]。隨著PCI技術(shù)的推廣應(yīng)用，臨床發(fā)現(xiàn)支架植入后患者心肌缺血組織可能未得到充分灌注，進而引起血管再狹窄、急性再梗死、心力衰竭、惡性心律失常等心血管事件[3]。目前認為心肌微循環(huán)障礙是導(dǎo)致PCI術(shù)后心肌組織灌注不良的重要原因之一，尋找有效方法改善心肌微循環(huán)狀態(tài)是預(yù)防PCI術(shù)后發(fā)生不良并發(fā)癥的重要靶點[4]。近年來西醫(yī)臨床在改善心肌微循環(huán)障礙和預(yù)防PCI術(shù)后心血管事件的發(fā)生方面做出了諸多努力，雖顯著降低了PCI術(shù)后再狹窄率，但仍存在一定的治療局限性，且藥物不良反應(yīng)也使治療風(fēng)險大大增加。隨著中醫(yī)藥的深入發(fā)展，近年來研究證實中醫(yī)藥對抗心肌缺血和改善再灌注損傷方面具有確切的療效[5]。筆者觀察了通陽散結(jié)方對PCI術(shù)后再狹窄及心血管事件的預(yù)防作用及對心肌微循環(huán)狀態(tài)指標(biāo)的影響，旨在為該病的治療提供更有效的借鑒，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[6]中對急性心肌梗死的定義：①心肌肌鈣蛋白水平異常增高；②臨床癥狀表現(xiàn)為心肌缺血，伴有持續(xù)性的缺血性胸痛，超聲心動圖檢查顯示節(jié)段性的室壁活動不正常，心電圖連續(xù)監(jiān)測結(jié)果顯示存在新發(fā)ST段抬高，急診冠脈造影顯示異常。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]，辨證為痰瘀互阻證：主癥為胸悶，胸痛，胸悶如窒息，胸痛如刺如割；次癥為心悸，喘促，氣短，倦怠，惡心，便溏，納呆；舌質(zhì)紫，舌苔白、膩、滑，可見瘀斑，脈滑或細澀。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述急性心肌梗死西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和痰瘀互阻證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡35～75周歲，符合PCI手術(shù)治療指征，簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 合并難治性心力衰竭、急性心功能不全及心源性休克者，對抗凝治療和抗血小板治療存在禁忌證者；合并嚴重的高血壓、肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病者；近期有心臟手術(shù)治療史者；合并急慢性感染和嚴重外傷者；妊娠期女性，精神病患者；對本研究涉及的藥物或中藥藥材有變態(tài)反應(yīng)者。

1.4一般資料 選擇2018年6月—2020年2月在保定市第一中心醫(yī)院診治的90例急性心肌梗死作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為2組：觀察組45例，男29例，女16例；年齡38～72(58.2±4.7)歲；病程1～8(4.6±0.6)h；罪犯血管：左前降支23例，右冠脈18例，回旋支4例。對照組45例，男31例，女14例；年齡37～73(58.4±4.4)歲；病程1～7(4.5±0.6)h；罪犯血管：左前降支23例，右冠脈19例，回旋支3例。2組患者性別、年齡、病程、罪犯血管分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.5治療方法 2組患者入院后均給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg/片)300 mg和硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格：75 mg/片]300 mg嚼服；PCI術(shù)中靜脈推注肝素鈉100 IU/kg，每小時追加1 000 IU；術(shù)后皮下注射達肝素鈉注射液(南京健友生化制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153024，規(guī)格：0.2 mL∶5 000 IU)5 000 IU，每12 h注射1次，共注射7 d；術(shù)后口服阿司匹林腸溶片，100 mg/d，并長期維持；氯吡格雷片75 mg，每日1次，連續(xù)服用1年；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg/片)20 mg，每日1次，并長期維持。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，于PCI術(shù)后口服通陽散結(jié)湯，組方：瓜蔞實25 g，川芎、丹參各20 g，黨參、赤芍各15 g，半夏、薤白、茯苓、桃仁各10 g，炙甘草6 g。由我院制成免煎顆粒，每日1劑，分早晚2次開水沖服，術(shù)后連續(xù)服用3個月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中胸悶、胸痛、心悸、喘促、氣短評分擬定標(biāo)準(zhǔn)，胸悶、胸痛評分標(biāo)準(zhǔn)：0分為未覺明顯不適感；2分為劇烈運動后感覺輕微不適，休息或服用硝酸甘油后緩解；4分為中度不舒適，輕微運動后胸悶/胸痛，休息或服用硝酸甘油后緩解；6分為重度不舒適，安靜狀態(tài)下仍覺胸悶/胸痛，休息或服用硝酸甘油不能緩解。心悸、喘促、氣短評分標(biāo)準(zhǔn)：0分為未覺明顯不舒適；1分為偶爾出現(xiàn)癥狀；2分為癥狀時常發(fā)生，且每次發(fā)作持續(xù)時間較長；3分為癥狀經(jīng)常發(fā)作，影響正常生活。

1.6.2TIMI血流分級 以完全無造影劑灌注，閉塞血管遠端無向前的血流為0級；以造影劑有滲透尚未形成灌注，部分造影劑可通過閉塞血管，但狹窄的遠端尚未充盈為Ⅰ級；以造影劑出現(xiàn)部分灌注，造影劑可充盈整段冠狀動脈，但充盈速度及消除速度較為緩慢為Ⅱ級；以造影劑完全灌注，造影劑充盈和清除速度恢復(fù)正常為Ⅲ級。

1.6.3TIMI心肌灌注幀數(shù)(TMPFC) PCI支架植入后，記錄即刻犯罪血管造影劑著色與排空的幀數(shù)，冠脈造影時間需持續(xù)到造影劑完全排出心肌及心肌顯影消失后。TMPFC第一幀是指造影劑到達梗死動脈遠端，并出現(xiàn)心肌顯影(F1)，TMPFC最后一幀是指心肌顯影完全消失(F2)。TMPFC為在以30幀/s的速度下F2與F1的差值，當(dāng)TMPFC超過95.5時提示存在心肌微循環(huán)障礙。

1.6.4心功能指標(biāo) 患者均于治療前后行彩色多普勒超聲檢查，記錄左室射血分數(shù)、左室舒張末徑及左室收縮末徑。

1.6.5心肌損傷標(biāo)志物 PCI術(shù)治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血，分離血清，使用酶聯(lián)免疫法檢測肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸肌酶(CK)及肌酸肌酶同工脢(CK-MB)水平。

1.6.6臨床療效 參照文獻[8]中標(biāo)準(zhǔn)擬定療效評定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：主要臨床癥狀和體征基本消除，心電圖恢復(fù)正?；騼H顯示病理學(xué)Q波，心臟標(biāo)志物恢復(fù)正常范圍，中醫(yī)癥狀積分降低70%以上；有效：主要臨床癥狀和體征獲得顯著改善，心電圖穩(wěn)定，心臟標(biāo)志物水平基本正常，中醫(yī)癥狀積分降低30%～70%；無效：主要臨床癥狀和體征、心電圖及心臟標(biāo)志物均未出現(xiàn)改善，中醫(yī)癥狀積分降低30%以下。顯效+ 有效= 總有效。

1.6.7心血管事件 統(tǒng)計2組PCI術(shù)后3個月再次發(fā)生心絞痛、心肌梗死、嚴重心律失常及猝死等心血管事件的情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 與治療前比較，2組治療3個月后胸悶、胸痛、心悸、喘促、氣短積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組急性心肌梗死患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組TIMI血流分級和TMPFC比較 2組PCI術(shù)后3個月TIMIⅢ級獲取率均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)；觀察組TMPFC明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組急性心肌梗死患者TIMI血流分級和TMPFC比較

2.32組治療前后心功能指標(biāo)比較 與治療前比較，2組治療3個月后左室射血分數(shù)均明顯升高(P均<0.05)，左室舒張末徑和左室收縮末徑均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組急性心肌梗死患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.42組治療前后心肌損傷標(biāo)志物水平比較 與治療前比較，2組治療3個月后cTnI、CK及CK-MB水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)均低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組急性心肌梗死患者治療前后心肌損傷標(biāo)志物水平比較

2.52組治療后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組急性心肌梗死患者PCI術(shù)后3個月臨床療效比較 例(%)

2.62組治療后心血管事件發(fā)生情況 2組PCI術(shù)后3個月均未再發(fā)生心絞痛、心肌梗死、嚴重心律失常及猝死等心血管事件。

3 討 論

PCI是目前臨床推薦的治療急性ST 段抬高型心肌梗死的重要方法，其能夠快速開通罪犯血管，促使缺血心肌得到血液的充分再灌注，有利于降低患者的致殘率和病死率。但在臨床實際工作中發(fā)現(xiàn)，部分心肌梗死患者的冠脈血管經(jīng)PCI術(shù)治療后雖獲得開通，但仍存在心肌組織灌注不充分的現(xiàn)象，影響遠期預(yù)后。研究表明，心肌微循環(huán)障礙是導(dǎo)致PCI術(shù)后患者出現(xiàn)心肌缺血癥狀的重要因素，50%以上的患者成功開展PCI手術(shù)后存在心肌微循環(huán)障礙問題，其與患者心功能的惡化和病死率的增加具有直接關(guān)系[9]。目前臨床研究認為，PCI術(shù)后心肌微循環(huán)障礙發(fā)生機制主要涉及微循環(huán)栓塞、炎癥反應(yīng)、微循環(huán)痙攣、抗血小板藥物抵抗、術(shù)中壓力過大及擴張時間過長等因素[10]。當(dāng)前冠脈造影檢查是評價冠脈微血管功能的重要方法，具備簡單易行、操作時間短、患者負擔(dān)小等優(yōu)勢。TIMI 血流分級主要反映造影劑是否到達犯罪血管遠端及到達的血流速度，本質(zhì)上是對心外膜血管血流分級的評估。TIMI 血流分級結(jié)果是通過主觀判斷所得，不具備可重復(fù)性，對心肌微循環(huán)障礙判斷的敏感性不佳。TMPFC是一種新型的客觀定量評價心肌微循環(huán)狀態(tài)的指標(biāo)，能夠定量判斷出PCI術(shù)后即刻的心肌灌注情況，具有較高的特異性和敏感性，其升高與急性心肌梗死患者的心梗面積增大及心功能惡化直接相關(guān)，可作為判斷心肌微循環(huán)障礙的獨立預(yù)測指標(biāo)[11]。另外，心肌損傷發(fā)生時會伴隨cTnI、CK、CK-MB等心肌損傷標(biāo)志物水平升高，與TIMI 血流分級、TMPFC、中醫(yī)癥狀積分、心臟射血分數(shù)等指標(biāo)結(jié)合，有助于全面評價PCI術(shù)后心肌微循環(huán)狀態(tài)。

急性心肌梗死歸屬中醫(yī)“心痛”“胸痹”等范疇。中醫(yī)認為本病病位在心，與腎、脾、肝等重要臟器亦有重要的關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)代人多喜食肥甘厚味之物，嗜煙酒，飲食不節(jié)，外加熬夜、情志失調(diào)、勞倦內(nèi)傷等因素，導(dǎo)致脾胃之本受到損傷，運化功能失司，體內(nèi)聚濕生痰，阻滯脈絡(luò)，日久血液凝結(jié)，形成血瘀，痰瘀互阻于心陽，痹阻氣機，發(fā)為心痛、胸痹。另外，介入治療過程中使用的支架易損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致心脈受損，營衛(wèi)失和，進一步加重痰瘀等濁邪對心陽的損害，因而PCI術(shù)后易出現(xiàn)血管再狹窄及心肌微循環(huán)障礙等現(xiàn)象。中醫(yī)治療主張標(biāo)本兼治，既要祛除痰瘀，又要扶正固本。通陽散結(jié)方中，薤白、瓜蔞實共為君藥，薤白理氣散結(jié)、溫中補陽，瓜蔞實寬胸理氣、滌痰散結(jié)。黨參、半夏、茯苓共為臣藥，黨參健脾益胃、補中益氣；半夏消痞散結(jié)、燥濕化痰；茯苓健脾益氣、利水滲濕、安神寧心；三藥合用，能協(xié)助君藥增強行氣化痰、通陽散結(jié)之功。川芎、丹參、赤芍、桃仁共為佐藥，川芎活血祛瘀、行氣止痛；丹參、赤芍、桃仁活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛；炙甘草為使藥，有益氣復(fù)脈、調(diào)和諸藥之功。諸藥合用，共奏健脾益氣、祛瘀化痰、通絡(luò)止痛之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，薤白能夠通過調(diào)控炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及流體剪切應(yīng)力等機制發(fā)揮治療心肌缺血再灌注損傷的作用[12]；瓜蔞具有拮抗血小板凝聚、促進冠脈擴張、改善血脂代謝、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗心肌缺血和心肌纖維化、增加心肌耐力及保護心臟功能的作用[13]；黨參具有抑制血小板凝聚、降血脂、拮抗心肌細胞氧化、調(diào)節(jié)心肌能量代謝、保護心肌細胞功能、增強運動耐量及改善心肌微循環(huán)的作用[14]；半夏具有抗炎、祛痰、鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗心律失常的作用[15]；茯苓具有抗炎、利尿、保護胃腸功能、鎮(zhèn)靜及增強機體免疫力的作用[16]；川芎具有鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗炎、抗凝血、調(diào)節(jié)血管收縮功能、抑制細胞凋亡、抗動脈粥樣硬化及保護心肌缺血損傷的作用[17]；丹參-赤芍能夠通過調(diào)節(jié)cAMP、PI3K-AKT、FOXO等多種通路發(fā)揮保護心肌損傷細胞功能的作用，對急性心肌梗死具有確切的治療作用[18]；桃仁治療冠心病可通過免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、能量代謝、信號傳導(dǎo)等通路發(fā)揮靶點作用[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的中醫(yī)癥狀積分、TIMIⅢ級獲取率、TMPFC、心功能指標(biāo)及心肌損傷標(biāo)志物水平改善情況均優(yōu)于對照組，治療總有效率明顯高于對照組，2組PCI術(shù)后3個月均未發(fā)生嚴重的心血管事件。提示通陽散結(jié)方有助于改善PCI術(shù)后心肌微循環(huán)障礙，保護受損心肌功能，預(yù)防不良心血管事件發(fā)生，提高PCI手術(shù)的治療有效率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。