參苓胃消膠囊聯(lián)合XELOX方案治療大腸癌的臨床研究

王 飛，徐湘江，王振強，王雅榮，許 迪

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001)

大腸癌是臨床比較常見的一種惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌和直腸癌，具有較高發(fā)病率及病死率，其發(fā)病率排在全球消化道腫瘤的第3位，僅次于胃癌和食管癌[1]。大部分大腸癌患者早期臨床癥狀不明顯，僅有大便隱血、消化不良等癥狀，約20%患者確診時已屬于晚期，即使采用根治術進行治療，術后5年復發(fā)率也高達50%左右[2-3]。臨床發(fā)現(xiàn)術后輔以化療可有效殺死腫瘤細胞，延長患者生存期[4]。XELOX方案是大腸癌的一線化療方案，可有效緩解患者臨床癥狀，但化療過程中毒副反應較多，如骨髓抑制、食欲下降、免疫力下降等，影響治療效果，甚至被迫中止化療[5-6]。近年來越來越多的研究表明，中醫(yī)藥在治療腫瘤疾病過程中，可有效增強患者對化療藥物的耐受性，并在增強機體免疫力、減輕化療藥物不良反應、改善患者生活質(zhì)量中顯示出獨特的優(yōu)勢。中醫(yī)認為，大腸癌術后患者病機主要為脾虛氣弱、正虛毒結(jié)，治療應以解毒抗癌、益氣健脾為主[7]?；诖耍狙芯刻接懥藚④呶赶z囊聯(lián)合XELOX方案對大腸癌術后脾氣虧虛型患者細胞免疫功能及生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2019年5月—2020年4月收治的80例大腸癌術后脾氣虧虛型患者進行研究，患者年齡18～80歲，西醫(yī)診斷符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[8]，病理證實均為腺癌，中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[9]，辨證為脾氣虧虛型，主癥為體倦乏力、食少納呆、大便溏爛、午后或食后腹脹；次癥為腹痛綿綿、面色萎黃、口淡不渴、神疲懶言、惡心嘔吐，舌質(zhì)淡胖或有齒痕，苔薄白，脈細弱。入選患者身體功能狀態(tài)評分(KPS)≥60分，預計生存期>3個月，距離手術時間≤2個月。排除合并腸梗阻、骨髓功能異常、無法耐受XELOX方案化療者，妊娠及哺乳期婦女。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會審核同意(2020KY027.1)，且所有患者均簽署知情同意書。將80例大腸癌患者隨機分為2組：對照組40例，男22例，女18例；年齡48～78(58.6±5.3)歲；腫瘤位置：結(jié)腸24例，直腸16例；TNM分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期23例。研究組40例，男24例，女16例；年齡45～79(59.0±5.5)歲；腫瘤位置：結(jié)腸25例，直腸15例；TNM分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期25例。2組性別、年齡、腫瘤位置及TNM分期相比差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，有可比性。

1.2治療方法 對照組術后給予XELOX方案化療：將奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20000373，規(guī)格：50 mg/支)130 mg/m2加入5%葡萄糖液500 mL中靜脈滴注2 h，第1天；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，規(guī)格：0.5 g/片)1 000 mg/m2口服，第1～14天。21 d為1個化療周期，連續(xù)化療4個周期。研究組在化療基礎上加服參苓胃消膠囊(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑，冀藥制字Z20050799，藥物組成：茯苓3 g、白術3.5 g、枳殼3 g、白芍 g、柴胡5 g、烏藥3 g、厚樸3 g、百合3.5 g。規(guī)格：每粒裝0.4 g)，飯前服，5粒/次，3次/d，21 d為1個周期，連續(xù)服用4個周期。

1.3觀察指標

1.3.1中醫(yī)癥狀積分 分別于治療前后參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]對中醫(yī)癥狀進行積分，其中無=0分，輕度=1分，中度=2分，重度=3分，積分越高臨床癥狀越嚴重。

1.3.2生活質(zhì)量 分別于治療前后采用大腸癌患者生命質(zhì)量測定量表FACT-C(V4.0)中文版進行評價，該量表共有5個不同領域評分，共36個條目，總分越高生活質(zhì)量越好。

1.3.3血清腫瘤標記物 分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心取上清，采用化學發(fā)光免疫法檢測癌胚抗原(CEA)、CA199水平。

1.3.4細胞免疫功能 分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心取上清，采用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然殺傷細胞(NK)值。

1.3.5腫瘤血管生成指標 分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平。

1.3.6炎癥反應指標 分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心取上清，采用免疫比濁法檢測C反應蛋白(CRP)水平。

1.3.7不良反應 統(tǒng)計2組Ⅱ～Ⅳ度白細胞下降、Ⅱ～Ⅳ度外周神經(jīng)毒性、食欲下降、Ⅱ～Ⅳ度血小板下降、Ⅱ～Ⅳ度腹瀉等發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分及生活質(zhì)量評分比較 治療后2組中醫(yī)癥狀積分明顯降低，生活質(zhì)量評分明顯升高，且治療后研究組各評分改善更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組大腸癌術后脾氣虧虛型患者治療前后中醫(yī)癥狀積分、生活質(zhì)量評分比較分)

2.22組血清腫瘤標記物水平比較 治療后2組血清CEA、CA199水平均顯著下降(P均<0.05)，且治療后研究組顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組大腸癌術后脾氣虧虛型患者治療前后血清CEA、CA199水平比較

2.32組細胞免疫功能比較 治療后2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞均顯著改善(P均<0.05)，且治療后研究組各指標改善更明顯(P均<0.05)。見表3。

表3 2組大腸癌術后脾氣虧虛型患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞比較

2.42組腫瘤血管生成及炎癥反應指標比較 治療后2組血清VEGF、TGF-β1、MMP-9、CRP水平均顯著下降(P均<0.05)，且治療后研究組顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組大腸癌術后脾氣虧虛型患者治療前后血清VEGF、TGF-β1、MMP-9、CRP水平比較

2.52組不良反應比較 研究組不良反應發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組大腸癌術后脾氣虧虛型患者不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

近年來，隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國大腸癌患病人數(shù)不斷增多，對人類的生命健康有著極大的威脅。目前，臨床上對于大腸癌首選手術治療，術后輔以化療，其中XELOX方案為最常見的化療方案[11-12]。然而化療在殺死腫瘤細胞的同時也會累及正常組織和器官，降低機體免疫功能，再加上惡性腫瘤患者本身身體虛弱，免疫力低下，降低患者生活質(zhì)量[13]。作為人體內(nèi)最重要的免疫系統(tǒng)細胞群，CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞亞群可反映機體免疫功能狀態(tài)。NK細胞可釋放效應因子，對腫瘤細胞進行殺傷，是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分[14]。血清CEA、CA199是診斷消化道系統(tǒng)的腫瘤標志物，在大腸癌診斷中已獲得廣泛使用，可反映患者病情變化[15]。臨床發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和復發(fā)不僅與新生血管形成有關，還與細胞外基質(zhì)降解有關[16]。作為一種血管生長促進因子，VEGF和其受體間相互作用，為腫瘤細胞提供營養(yǎng)，誘導腫瘤血管新生，促進腫瘤轉(zhuǎn)移和復發(fā)。TGF-β1是一種多功能細胞因子，可調(diào)節(jié)細胞增殖、分化及凋亡等，在腫瘤早期TGF-β1可抑制腫瘤細胞增殖，而在腫瘤晚期TGF-β1可促進腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)。MMP-9作為一種細胞外蛋白水解酶，其主要由滋養(yǎng)層細胞、巨噬細胞等基質(zhì)細胞產(chǎn)生，可對血管基底膜蛋白進行降解，促進新生血管生成，且在活化過程中，MMP-9可釋放大量VEGF，進而形成新生血管。研究發(fā)現(xiàn)，炎性微環(huán)境可有效促進腫瘤新生血管的形成，為腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移提供保障[17]。此外，大腸癌手術會造成腸道菌群失調(diào)，損傷腸黏膜屏障功能，引發(fā)全身炎癥反應。CRP作為典型的炎癥細胞因子，可反映機體內(nèi)炎癥反應程度。由此可見，有效提高大腸癌術后脾氣虧虛型患者免疫功能，減輕機體炎癥反應，抑制腫瘤血管形成，對于緩解患者病情，提高生活質(zhì)量具有重要意義。

中醫(yī)認為，大腸癌病機在于脾氣虧虛，術后患者正當氣血虧損，升降失司，濕濁熱毒乘虛侵襲，傷及脾胃，脾胃乃后天之本，氣血生化之源，脾胃受損則運化無力，影響正氣生成，機體正氣不足，進一步降低抗邪能力，加重病情[18]。化療藥物屬于熱毒，與濕痰相煎，損傷血絡筋脈。因此，針對上述病機，治療應以解毒抗癌、益氣健脾為主。參苓胃消膠囊是院內(nèi)純中藥制劑，方中白術、茯苓可健脾止瀉、和中益氣；枳殼、柴胡可疏肝理氣；烏藥可順氣止痛；厚樸、蘇葉可行氣寬中；百合可清心安神；炒棗仁可寧心安神；白芍可柔肝止痛。方中諸藥理氣和疏肝并用，安神和健脾結(jié)合，共奏健脾止瀉、疏肝理氣之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，白術的主要有效成分白術內(nèi)酯Ⅰ對宮頸癌HeLa細胞系具有明顯抑制作用，白術提取物可促進多胺介導的上皮細胞遷移，從而修復損傷的胃黏膜，白術醇可抑制腫瘤壞死因子-α、前列腺素E2等炎癥細胞因子的釋放與合成而發(fā)揮抗炎作用[19]；茯苓酸可減弱白細胞和微血管內(nèi)皮細胞間的黏附作用，對腸黏膜內(nèi)皮細胞的分泌進行抑制，阻止白細胞到達炎癥部位發(fā)揮抗炎作用，而茯苓多糖可有效抑制腫瘤細胞生長，增強體液和細胞免疫[20]；柴胡的有效成分柴胡皂苷可抑制環(huán)氧合酶等腫瘤細胞的表達，抑制前列腺素E2的生成，進而對腫瘤細胞增殖及轉(zhuǎn)移進行抑制，此外柴胡還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用[21]；厚樸花提取物厚樸酚可抑制內(nèi)毒素誘導的腫瘤壞死因子-α的活性而發(fā)揮抗炎的作用[22]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組中醫(yī)癥狀積分及血清CEA、CA199、CD8+、VEGF、TGF-β1、MMP-9、CRP水平明顯低于對照組，生活質(zhì)量評分及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞均明顯高于對照組，且研究組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組。表明參苓胃消膠囊聯(lián)合XELOX方案能夠改善大腸癌術后脾氣虧虛型患者癥狀及免疫功能，抑制腫瘤血管生成，減輕全身炎癥反應，提高患者生活質(zhì)量。但由于本研究樣本量較少，今后仍需擴大樣本量做深入探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。