真武湯合四君子湯治療脾腎陽虛型糖尿病腎病的療效及對(duì)血糖、腎功能的影響

王柳蕓，張庚良，和 歡，曹 潔，田淋鎣，張 曉，邢巧林

(1.河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 006100)

糖尿病腎病是糖尿病導(dǎo)致的慢性微血管并發(fā)癥，病情較嚴(yán)重，是導(dǎo)致慢性腎臟病和終末期腎病的重要因素。糖尿病腎病主要表現(xiàn)為尿蛋白排出增多、腎功能受損，屬于進(jìn)展性疾病，早期發(fā)病隱匿，癥狀體征不明顯，發(fā)展至終末期腎衰竭難以逆轉(zhuǎn)，最終需接受透析或腎移植治療，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此預(yù)防和延緩糖尿病腎病的發(fā)展有重要意義。目前，西醫(yī)治療主要以降糖、調(diào)脂、合理飲食和運(yùn)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)的綜合對(duì)癥治療為主[1]，但單一西藥治療效果不佳，沒有明顯延緩糖尿病腎病的發(fā)展，且長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)多，故尋求中西醫(yī)結(jié)合延緩和治療糖尿病腎病的方法是非常必要的?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)將糖尿病腎病稱為“消渴病腎病”，病位在腎，消渴病以陰虛為主，陰陽互根，陰損及陽，當(dāng)脾腎失于溫煦，精微不化而水腫，蒸騰氣化失職而口渴，清濁不分而尿濁，消渴腎病脾腎陽虛證患者臨床上亦不少見，大多處于糖尿病腎病后期，治宜健脾溫腎、化氣行水。真武湯出自《傷寒論》，功善溫脾腎之陽而行水，四君子湯善益氣健脾，培補(bǔ)正氣。本研究擬探討真武湯合四君子湯聯(lián)合西藥治療脾腎陽虛型糖尿病腎病(Ⅲ～Ⅳ期)患者的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病腎病西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南-腎臟病學(xué)分冊(cè)》[2]:糖尿病病程超過5年；持續(xù)白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐>300 μg/mg或尿白蛋白排泄率>200 μg/min或尿白蛋白定量>300 mg/d或尿蛋白定量>0.5 g/d。糖尿病腎病分期參照Mogensen提出的分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ期為糖尿病腎病持續(xù)微量白蛋白期；Ⅳ期為顯性蛋白尿期，尿蛋白水平(+)～()，腎小球?yàn)V過率下降。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病腎病中醫(yī)診斷參照《中國(guó)中西醫(yī)?？茖２∨R床大系》[3]中關(guān)于糖尿病腎病脾腎陽虛證的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：癥見水腫，小便頻數(shù)或小便混濁，畏寒肢冷，倦怠乏力，口渴，腰部酸軟，脘腹脹滿，食少納呆，大便不實(shí)，舌淡或有齒痕，苔白滑，脈沉弱或沉細(xì)無力。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合臨床糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)脾腎陽虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；②性別不限，年齡25～75歲；③生命體征平穩(wěn)，表達(dá)溝通能力正常，可配合完成本次研究；④同時(shí)患有其他疾病，但不影響治療期間用藥，也不影響治療結(jié)果，無需特殊處理；⑤自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有糖尿病嚴(yán)重或急性并發(fā)癥者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎重要臟器功能不全者，或其他嚴(yán)重的急性或危重病證者；③過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯恐邢嚓P(guān)藥物過敏或耐藥者；④糖尿病以外的其他疾病引起的腎臟損傷；⑤妊娠期或哺乳期婦女等特殊人群。

1.4一般資料 本研究符合《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理要求。選取2019年2月—2020年2月河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌門診及住院的80例確診為脾腎陽虛型糖尿病腎病(Ⅲ～Ⅳ期)患者，將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組各40例，2組隔離分區(qū)治療。2組患者性別、病程、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性，見表1。

表1 2組脾腎陽虛型糖尿病腎病患者一般資料比較

1.5治療方法 參考《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[4]，2組患者均對(duì)癥給予糖尿病腎病西醫(yī)常規(guī)治療：降糖、降壓、調(diào)脂，同時(shí)配合合理飲食即低鹽、低脂、低糖、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，囑患者適量運(yùn)動(dòng)，進(jìn)行糖尿病宣教。對(duì)照組在西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上口服厄貝沙坦片[安博維，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171089]，0.15 g/次，1次/d，晨起口服。聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以真武湯合四君子湯治療，方藥組成：黨參10 g、茯苓10 g、白術(shù)15 g、芍藥15 g、附子9 g、生姜9 g、甘草6 g，上述藥物均由河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一采購(gòu)，煎煮取汁約400 mL，每日1劑，分早晚2次服，口服中藥湯劑與口服西藥間隔半小時(shí)。2組均治療12周，治療期間避免食用刺激性食物，戒煙，禁酒。

1.6觀察指標(biāo)及方法

1.6.1中醫(yī)癥狀評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]對(duì)2組患者治療前后的中醫(yī)臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分。其中水腫、小便頻數(shù)或小便混濁、畏寒肢冷、倦怠乏力、口渴按無、輕、中、重評(píng)分，分別為0，2，4，6分；腰部酸軟、脘腹脹滿、食少納呆、大便不實(shí)按無、輕、中、重評(píng)分，分別為0，1，2，3分。評(píng)分與患者臨床癥狀嚴(yán)重程度呈正比，癥狀評(píng)分越高表示患者的臨床病情越嚴(yán)重。

1.6.2血糖及腎功能 分別檢測(cè)2組治療前后的糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、血肌酐(SCr)、24 h尿蛋白定量。FPG采用葡萄糖氧化酶偶聯(lián)比色法檢測(cè)，HbA1c使用美國(guó)伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品(上海)有限公司D-10糖化血紅蛋白儀器檢測(cè)，腎功能指標(biāo)采用桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司URIT-1600全自動(dòng)分析儀檢測(cè)。

1.6.3臨床療效 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效:臨床癥狀及體征基本消失，HbA1c下降1/3或恢復(fù)正常,24 h尿蛋白定量下降1/2,SCr恢復(fù)正常;有效:臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，HbA1c有所下降但不足顯效標(biāo)準(zhǔn),24 h尿蛋白定量下降較之前不到1/2，SCr未加重；無效：病情繼續(xù)發(fā)展，臨床癥狀及體征無好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)指標(biāo)未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)計(jì)顯效與有效所占比例之和為總有效率。

1.6.4安全性評(píng)價(jià) 檢測(cè)患者肝功能、血常規(guī)、便常規(guī)，服藥期間觀察患者的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分比較 治療前2組中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),治療后2組中醫(yī)癥狀積分均比治療前明顯下降(P均<0.05)，且聯(lián)合組各積分明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組脾腎陽虛型糖尿病腎病患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組血糖指標(biāo)比較 治療前2組HbA1c和FPG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),2組治療后均明顯降低(P均<0.05)，且聯(lián)合組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組脾腎陽虛型糖尿病腎病患者治療前后HbA1c、FPG水平比較

2.32組SCr與24 h尿蛋白定量水平比較 治療前2組SCr與24 h尿蛋白定量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),2組治療后均明顯降低(P均<0.05)，且聯(lián)合組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組脾腎陽虛型糖尿病腎病患者治療前后SCr與24 h尿蛋白定量比較

2.42組臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率為92.5%(37/40),對(duì)照組為70.0%(28/40),聯(lián)合組總有效率明顯高于對(duì)照組(2=6.68,P=0.035)。見表5。

表5 2組脾腎陽虛型糖尿病腎病患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中對(duì)照組出現(xiàn)頭痛、眩暈3例，腹瀉3例。聯(lián)合組出現(xiàn)消化道癥狀3例，2例表現(xiàn)為輕微惡心，1例表現(xiàn)為大便次數(shù)增多，糞質(zhì)稀薄。2組患者均未給予停藥處理，患者可耐受，2周后緩解，其他無明顯不適。

3 討 論

糖尿病腎病是糖尿病引起的慢性腎臟微血管病變，近年來糖尿病腎病的發(fā)病率顯著升高，且超過30%的患者在10年內(nèi)轉(zhuǎn)為大量蛋白尿，一旦發(fā)展至大量蛋白尿期，則發(fā)展為終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)性顯著增高[6]。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，癥狀常不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已進(jìn)展到Ⅲ期，一旦進(jìn)展到Ⅲ～Ⅳ期，疾病進(jìn)展迅速，目前尚無特效藥物可以及時(shí)有效地干預(yù)糖尿病腎臟疾病的發(fā)展。西藥如厄貝沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，可以通過降壓和減少糖尿病腎病患者的尿蛋白排出，延緩腎功能的進(jìn)一步損壞，有一定保護(hù)腎功能作用[7]。但該藥有眩暈、心動(dòng)過速、咳嗽等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期或過量服用也容易導(dǎo)致血管緊張素的逃逸，影響治療效果[8]。現(xiàn)代中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥也可以減少尿蛋白的排泄，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，對(duì)整體病情有改善作用。

中醫(yī)古籍并沒有單獨(dú)記載糖尿病腎病的病名，現(xiàn)代醫(yī)家將其歸屬于消渴病繼發(fā)的“水腫、腎消、虛勞、尿濁”等范疇，“消渴病腎病”于2011年正式被錄入《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[9]。該病病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為氣陰兩虛，但不能局限于氣陰兩虛。消渴病腎病是消渴病日久而成，消渴病病程延長(zhǎng)往往會(huì)陰損及陽，表現(xiàn)出陽虛證候。中醫(yī)學(xué)將蛋白歸屬于精微物質(zhì)，以封藏為主，五臟中的脾腎主宰統(tǒng)攝精微物質(zhì)，故在消渴病腎病的病程中脾腎陽虛為重要病機(jī)。糖尿病腎病患者臨床上可見下肢水腫，小便頻數(shù)或小便混濁，畏寒肢冷，倦怠乏力，口渴，腰部酸軟，脘腹脹滿，食少納呆，大便不實(shí)，舌淡或有齒痕，苔白滑，脈沉弱或沉細(xì)無力，是脾腎陽虛的表現(xiàn)，宜健脾溫腎、化氣行水。彭萬年教授認(rèn)為脾腎陽虛是糖尿病腎病病機(jī)的根本，可影響疾病的轉(zhuǎn)歸，應(yīng)采用溫陽法治療糖尿病腎病[10]。真武湯為治療脾腎陽虛證的要方，功用為健脾補(bǔ)腎、溫陽利水,方中附子是溫腎陽運(yùn)水濕的要藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，附子多糖可以加速脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗且對(duì)脂肪細(xì)胞毒副反應(yīng)較小[11]。茯苓健脾利水，白術(shù)健脾燥濕利水，生姜暖三焦而行水，三味相合既可溫脾腎又可逐水寒；白術(shù)多糖中分離的白術(shù)糖復(fù)合物AMP-B可顯著降低血糖和緩解多飲多食的癥狀[12]，茯苓多糖降低血糖改善糖耐量的同時(shí)可以保護(hù)腎臟細(xì)胞，延緩糖尿病腎病的進(jìn)程[13]，生姜提取物可降低糖尿病大鼠的血漿葡萄糖水平，提高胰島素質(zhì)量[14]。方中白芍酸甘益陰制約附子的辛熱之性，以防傷陰加重病情，另白芍中芍藥總苷具有降糖、降脂、抗氧化的作用，有益于糖尿病腎病的緩解[15]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，真武湯可以改善滲透壓，調(diào)節(jié)水道蛋白，減輕腎臟實(shí)質(zhì)損傷，調(diào)節(jié)腎功能，同時(shí)降低脂聯(lián)素水平，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)[16]。糖尿病腎病為本虛標(biāo)實(shí)之證，祛病的同時(shí)需培護(hù)正氣，四君子湯益氣健脾滲濕，濡養(yǎng)臟腑，扶正祛邪。有研究表明四君子湯可以改善2型糖尿病小鼠的糖脂代謝紊亂[17]。真武湯合四君子湯合用扶助正氣的同時(shí)祛邪外出。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療12周后中醫(yī)癥狀積分、HbA1c、FPG、SCr、24 h尿蛋白定量均降低，但聯(lián)合組明顯低于對(duì)照組，聯(lián)合組的臨床總有效率高于對(duì)照組,說明真武湯合四君子湯聯(lián)合厄貝沙坦片能夠在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上減輕中醫(yī)癥狀，降低血糖水平，有效改善腎功能。且治療期間無明顯不良反應(yīng)，提示聯(lián)合用藥安全。

綜上，筆者認(rèn)為真武湯合四君子湯治療脾腎陽虛型糖尿病腎病(Ⅲ～Ⅳ期)療效確切，有利于控制血糖和改善腎功能，可以延緩糖尿病腎病的發(fā)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。