剪切波彈性成像對于評估中國人群2型糖尿病患者脛神經(jīng)病變的Meta分析

陳梅俏　　劉衛(wèi)勇　　葉磊　　魏梅　吳元波

[摘要] 目的 系統(tǒng)評估剪切波彈性成像對于中國人群2型糖尿病患者脛神經(jīng)病變的診斷價值。 方法 通過系統(tǒng)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，采用Review Manager 5.3軟件和QUADAS-2進(jìn)行質(zhì)量評價，采用 Meta-disc 1.4和Stata 12.0軟件進(jìn)行分析。 結(jié)果 經(jīng)篩選本研究共納入文獻(xiàn)8篇，其中檢測SWE 5篇，檢測SWV 3篇。對于指標(biāo)SWE而言，合并后敏感性和特異性分別為0.850（95%CI：0.800～0.890）和0.850（95%CI：0.810～0.880），曲線下面積（AUC）為0.930，Q指數(shù)為0.865，同時合并診斷比值比為41.200;SWV合并后敏感性和特異性分別為0.805（95%CI：0.706～0.882）和0.876（95%CI：0.828～0.920）。Deek′s 漏斗圖示該研究發(fā)表偏倚差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 剪切波彈性成像技術(shù)在糖尿病周圍神經(jīng)病變的篩查診斷方面具有較高的敏感性和特異性，具有較高的臨床應(yīng)用價值，可以有效地為臨床診療提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 剪切波彈性成像;2型糖尿病;脛神經(jīng);Meta分析

[中圖分類號] R587.2;R445.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）11-0001-05

Meta-analysis of shear wave elastography in the evaluation of tibial neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes

CHEN Meiqiao1? ?LIU Weiyong2? ?YE Lei2? ?WEI Mei2? ?WU Yuanbo1

1.Department of Neurology， Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University， Hefei? ?230001， China; 2.Department of Ultrasound Medicine， Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University， Hefei? ?230001， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the diagnostic value of shear wave elastography for tibial neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes. Methods The relevant documents in PubMed， The Cochrane Library， EMbase， Wanfang Database， CNKI， and Weipu were systematically retrieved. Review Manager 5.3 software， and QUADAS-2 were used for quality evaluation. Meta-disc 1.4 and Stata 12.0 software were used for analysis. Results After the screening， 8 articles were included， including 5 articles of SWE and 3 articles of SWV. The sensitivity and specificity of the combined indicator SWE was 0.850 （95%CI： 0.800， 0.890） and 0.850 （95%CI： 0.810， 0.880）， respectively. The area under the curve （AUC） was 0.93， and the Q index was 0.865. At the same time， the combined diagnostic odds ratio was 41.200. The sensitivity and specificity of combined SWV were 0.805 （95%CI： 0.706， 0.882）， and 0.876 （95%CI： 0.828， 0.920）， respectively. Deek′s funnel showed that there was no statistically significant difference in the publication bias of the study （P>0.05）. Conclusion Shear wave elastography has high sensitivity and specificity in the screening and diagnosis of diabetic peripheral neuropathy， has high clinical application value， and can effectively provide a basis for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Shear wave elastography; Type 2 diabetes; Tibial nerve; Meta-analysis

糖尿病作為一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，長期存在高血糖可導(dǎo)致各種組織的慢性損害、功能障礙，尤其是眼、腎、血管、神經(jīng)[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）作為糖尿病的并發(fā)癥之一，其發(fā)病為通常隱匿、漸進(jìn)的過程。典型的DPN是一種慢性的、對稱的、感覺運動多神經(jīng)病變，典型的臨床特征是疼痛、麻木、刺痛、無力和平衡障礙，容易導(dǎo)致潰瘍、壞疽，以致截肢，所以DPN的早期發(fā)現(xiàn)及治療，對提高患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量及預(yù)后起著重要作用。

目前臨床上確認(rèn)DPN的主要客觀方法為神經(jīng)電生理檢查，而神經(jīng)電生理檢查需要較高的職業(yè)要求，可重復(fù)性也是個問題，且較費時，容易受到皮膚溫度和濕度的影響。另一個問題是，神經(jīng)傳導(dǎo)速度只評估大纖維的功能，而不評估小的神經(jīng)纖維功能，其結(jié)果在亞臨床DPN患者中可以顯示為正常結(jié)果。

近年來，超聲在神經(jīng)肌肉疾病中的應(yīng)用發(fā)展迅速[2]，具有無創(chuàng)、便捷、經(jīng)濟等優(yōu)點，超聲剪切波彈性成像技術(shù)作為一種新興的超聲技術(shù)，成像原理主要包括剪切波的產(chǎn)生、剪切波的捕捉、信息的收集及計算，不依賴外力產(chǎn)生剪切波，做到了安全、有效、準(zhǔn)確且重復(fù)性好的剪切波彈性成像，應(yīng)用廣泛，如乳房[3]、甲狀腺[4]、肝臟[4]，在周圍神經(jīng)病變中，該技術(shù)作為一項新興的應(yīng)用型技術(shù)，具有較好的開展前景。

近年國內(nèi)外均可見相關(guān)報道，但由于研究設(shè)計、樣本量大小以及研究對象基本特征各異，造成結(jié)論不一。本研究通過系統(tǒng)評價Meta分析探討剪切波彈性成像對于評估中國人群2型糖尿病患者脛神經(jīng)病變的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時限均從建庫至2020年2月。英文檢索詞：SWE、Shear wave elastography、SWV、shear wave velocity、Ultrasonic elastography、diabetes、diabetic peripheral neuropathy、tibial nerve。中文檢索詞：剪切波彈性成像、2型糖尿病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、脛神經(jīng)。采用主題詞及自由詞聯(lián)合檢索文獻(xiàn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①研究目的為評價剪切波彈性成像對于中國人群2型糖尿病患者中脛神經(jīng)病變的診斷價值;②明確報告敏感度、特異度及 95%CI或報告數(shù)據(jù)可計算上述數(shù)據(jù);③同一作者或同一研究機構(gòu)的重復(fù)文獻(xiàn)，優(yōu)先選擇質(zhì)量較高或發(fā)表較近者。④所有研究對象糖尿病的診斷是采用修訂版的美國糖尿病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)，包括空腹血糖水平≥126 mg/dL（≥7.0 mmol/L）和餐后2 h血糖水平≥200 mg/dL（≥11.1 mmol/L）[5]，糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷根據(jù)DPN神經(jīng)傳導(dǎo)異常（通過神經(jīng)電生理檢查確認(rèn)）及神經(jīng)病變癥狀或體征[6]。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)無法提取四格表信息;②患者群體重疊;③綜述、指南、共識聲明、信件和會議摘要;④非臨床研究及動物試驗。

1.3文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

兩名研究者（陳梅俏，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生;葉磊，超聲科醫(yī)生）獨立評估了篩選文獻(xiàn)的合格性，并對納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行提取。提取內(nèi)容主要有作者、論文發(fā)表年份、研究類型、樣本量、確診方法、檢測指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)（真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、假陰性數(shù)、真陰性數(shù)、敏感性、特異性）、截斷值等。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估使用Review Manager 5.3軟件及診斷試驗質(zhì)量評價QUADAS-2 量表[7]。由2位評價者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，如遇分歧與第3位評價者討論解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

將納入研究的真陽性、假陰性、假陽性和真陰性數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，并按研究繪制成表。通過Meta-disc 1.4 軟件進(jìn)行相關(guān)異質(zhì)性檢驗，繪制綜合受試者工作曲線圖 （SROC），計算相應(yīng)的Spearman相關(guān)系數(shù)及P值，判斷是否具有閾值效應(yīng)[8]。采用隨機變量模型，計算曲線下面積（Area under curve，AUC）;通過統(tǒng)計學(xué)檢驗，包括Cochran-Q、Chi-Square、Inconsistency index 等方法觀察是否具有非閾值效應(yīng)[8]。分別計算檢測指標(biāo)SWE與SWV合并的敏感度（Sensitivity）、特異度（Specificity）、陽性似然比（Positive likelihood ratio）、陰性似然比（Negative likelihood? ratio）、診斷比值比（Diagnosis odds ratios），發(fā)表偏倚通過漏斗圖進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初步篩查共獲得相關(guān)文獻(xiàn)84篇，通過閱讀全文最終納入8項診斷試驗[9-16]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖 1。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

采用Review Manager 5.3軟件和診斷性試驗準(zhǔn)確性質(zhì)量評價工具QUADAS-2[7]進(jìn)行質(zhì)量評價，并生成風(fēng)險偏倚條目、適應(yīng)性總結(jié)圖和質(zhì)量評價條形圖。

2.3文獻(xiàn)資料提取

本研究共納入8篇文獻(xiàn)，共253例患者。所有研究發(fā)表在2018—2019年，研究的基本特征見表1，納入的研究基本符合診斷準(zhǔn)確性質(zhì)量評價的標(biāo)準(zhǔn)。

2.4異質(zhì)性檢驗

使用 Meta DiSc 1.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。當(dāng)納入文獻(xiàn)存在閾值效應(yīng)時，數(shù)據(jù)的敏感度和特異度呈負(fù)相關(guān)（或敏感度與1-特異度呈正相關(guān)），其結(jié)果在SROC曲線平面圖上呈“肩臂狀”點分布[8]，SROC曲線（圖3）呈近似“肩臂狀”分布，Spearman相關(guān)系數(shù)為1.00，P<0.05，表明存在閾值效應(yīng)，選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。I2檢驗顯示，對于納入5項研究Sen合并、Spe合并，其敏感度I2值為62.4%，存在高度異質(zhì)性;特異度I2值為41.2%，不存在高度異質(zhì)性。Cochran-Q=0.43，P=0.98，表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義的非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。

2.5 Meta分析結(jié)果

本研究共納入8項研究，其中檢測SWE 5篇，檢測SWV 3篇。對于指標(biāo)SWE而言，合并后敏感度和特異度分別為0.850（95%CI：0.800～0.890）和0.850（95%CI：0.810～0.880），SWE合并診斷指標(biāo)的森林圖見圖4，綜合受試者工作特征（SROC）曲線見圖 3。曲線下面積（Area under the curve，AUC）= 0.930，Q指數(shù)為0.865，同時合并診斷比值比為41.200，提示SWE具有較高的應(yīng)用價值。通過繪制Fagan′s 列線圖，以評價SWE在診斷脛神經(jīng)病變中的驗前及驗后概率，圖中上方斜線驗前概率為50%，陽性似然比為6，驗后概率為86%，而下方斜線驗前概率為50%，陰性似然比為0.16，驗后概率為14%，進(jìn)一步表明SWE具有較高的診斷價值（圖5）。SWV同樣作為一種常用指標(biāo)，其合并后敏感度和特異度分別為0.805（95%CI：0.706～0.882）和0.876（95%CI：0.828～0.920）。

2.6發(fā)表偏倚

采用發(fā)表偏倚統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示 P=0.41，表明本研究發(fā)表偏倚差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.1）。

3 討論

剪切波彈性成像檢測技術(shù)作為一種新興的超聲技術(shù)，具有較為廣泛的應(yīng)用。對于該技術(shù)在糖尿病周圍神經(jīng)病變篩查中的應(yīng)用，國內(nèi)外開展針對中國人群的相關(guān)研究，由于研究設(shè)計、樣本量大小以及研究對象基本特征各異，造成結(jié)論不一。目前判斷糖尿病周圍神經(jīng)病變的客觀方法主要為神經(jīng)電生理檢查，能夠確認(rèn)周圍神經(jīng)病變，并判斷其類型及嚴(yán)重程度，電生理測試很耗時，且容易受到皮膚溫度和濕度的影響。剪切波彈性成像技術(shù)從理論上而言具有鑒別神經(jīng)病變的能力。神經(jīng)束膜是一種圍繞在神經(jīng)束周圍的結(jié)締組織，堅硬，但彈性較差，可以維持神經(jīng)束內(nèi)壓力。神經(jīng)束內(nèi)的水腫使神經(jīng)內(nèi)壓力增加[17]，神經(jīng)變得僵硬。剛度的增加導(dǎo)致微血管進(jìn)一步壓縮和血流量減少，“神經(jīng)水腫”是致病的主要病理原因。

本研究Meta 分析結(jié)果顯示，在DPN組別中，SWE具有較高的敏感度和特異度，分別為0.850（95%CI：0.800～0.890）和0.850（95%CI：0.810～0.880）。似然比是反映真實性的一個獨立指標(biāo)，可同時反映敏感度和特異度，當(dāng)陽性似然比>10或陰性似然比<0.1 時，診斷或排除某種疾病的可能性就顯著增加[18]，陽性似然比和陰性似然比分別為5.560（95%CI：4.410～7.000）和0.170（95%CI：0.110～0.280），結(jié)果顯示SWE診斷DPN的準(zhǔn)確性是對照組的近5.5倍，但同時有17%錯誤率。當(dāng)比值比為1時，表示測試不具有區(qū)分某種疾病的能力，合并比值比為41.200，進(jìn)一步表明SWE診斷DPN具有較高的準(zhǔn)確性。AUC為0.930，Q指數(shù)為0.865，提示SWE具有較高的診斷價值。對于變量SWV而言，本研究共納入三篇文獻(xiàn)，具有較高的異質(zhì)性，其合并后敏感度和特異度分別為0.805（95%CI：0.706～0.882）和0.876（95%CI：0.828～0.920），指標(biāo)SWV相較SWE而言，具有較低的敏感度和較高的特異度?；诂F(xiàn)有文獻(xiàn)分析，結(jié)合合并后敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、SROC曲線等方面的綜合分析，提示SWE、SWV指標(biāo)對于DPN的篩查及早期診斷具有較高的價值。

探討異質(zhì)性是了解影響精確估計的可能因素和評價統(tǒng)計合并不同研究的精確估計是否恰當(dāng)?shù)年P(guān)鍵[18]。本研究主要探討指標(biāo)SWE的異質(zhì)性，通過繪制SROC曲線平面圖，呈近“肩臂狀”分布，計算敏感度對數(shù)與（1-特異度）對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)為1.00，P<0.05，表明存在閾值效應(yīng)，選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。在診斷試驗中，引起異質(zhì)性的重要原因之一是閾值效應(yīng)。當(dāng)存在閾值效應(yīng)時，敏感度和特異度呈負(fù)相關(guān)（或敏感度與 1-特異度呈正相關(guān)），敏感度和特異度之間的相關(guān)性還可由其他原因引起（如不同疾病譜或不同設(shè)計等）[8]。通過I2檢驗，合并靈敏度I2值為62.4%，存在高度異質(zhì)性;合并特異性 I2值為41.2%，不存在高度異質(zhì)性。Cochran-Q=0.43，P=0.98，表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義的非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。Deeks′漏斗圖基本對稱，不存在發(fā)表偏倚。本研究文獻(xiàn)的篩選嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，采用QUADAS-2量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量控制及評估，以保證本研究結(jié)果可信性。

本研究尚存在一定的局限性：①剪切波超聲成像是一個新興的超聲技術(shù)，可納入 Meta 分析的文獻(xiàn)數(shù)量有限，在穩(wěn)健性方面存在一定缺陷;②對于DPN的鑒別，目前尚無統(tǒng)一SWE、SWV的定量閾值標(biāo)準(zhǔn)，可能會對結(jié)果造成一定的影響;③納入研究的樣本量大小從一定程度上影響本研究結(jié)果;④本研究的目標(biāo)人群為中國人群，需要更多的研究來進(jìn)一步證實。

綜上所述，剪切波彈性成像技術(shù)在糖尿病周圍神經(jīng)病變的篩查診斷方面具有較高的敏感度和特異度，具有較高的臨床應(yīng)用價值，可以有效地為臨床診療提供依據(jù)。

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（收稿日期：2020-12-17）