非小細(xì)胞肺癌患者化療后多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的危險(xiǎn)因素分析

劉 靜

重慶市長(zhǎng)壽區(qū)中醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 401220

化療是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的主要治療方法之一，可降低腫瘤負(fù)荷，使無(wú)法切除腫瘤患者得到手術(shù)機(jī)會(huì)，提高完全緩解率，改善患者預(yù)后。但絕大多數(shù)化療藥物具有細(xì)胞毒性，可導(dǎo)致骨髓抑制，中細(xì)胞粒細(xì)胞減少甚至缺乏，破壞機(jī)體免疫功能，并破壞機(jī)體菌群平衡，增加致病菌數(shù)量，導(dǎo)致感染[1-2]。感染已經(jīng)成為影響癌癥患者預(yù)后的主要因素，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDR-AB)感染指的是鮑曼不動(dòng)桿菌(AB)對(duì)3種或3種以上抗菌藥物耐藥，臨床多見(jiàn)于重癥監(jiān)護(hù)病房、呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科和腫瘤內(nèi)科的危重患者及需要長(zhǎng)期住院治療患者[3]。隨著臨床激素、抗菌藥物、免疫抑制劑、侵入性操作應(yīng)用增多，MDR-AB感染率不斷增加，明顯延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于MDR-AB感染的報(bào)道較多，但少有關(guān)注NSCLC患者化療后MDR-AB感染，本研究通過(guò)回顧性分析NSCLC患者臨床資料，分析NSCLC患者化療后MDR-AB感染的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選擇2016年2月至2019年8月本院腫瘤內(nèi)科收治的357例化療后感染NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)支氣管鏡或空芯針?lè)未┐袒顧z病理學(xué)證實(shí)為NSCLC；(2)均行化療治療；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型肺癌、合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤；(2)合并肺結(jié)核；(3)入院前或入院48 h內(nèi)出現(xiàn)感染。感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4]。MDR-AB感染定義參照文獻(xiàn)[5]。根據(jù)化療后是否發(fā)生MDR-AB感染將其分為發(fā)生MDR-AB感染患者68例(MDR-AB組)和未發(fā)生MDR-AB感染患者289例(對(duì)照組)，本研究獲得本院倫理會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 標(biāo)本采集方法參考文獻(xiàn)[6]，將采集到的血液、痰液、尿液、導(dǎo)管分泌物等標(biāo)本送至本院檢驗(yàn)科微生物室進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。細(xì)菌培養(yǎng)方法：將病原菌接種于培養(yǎng)皿，放入恒溫(37 ℃)培養(yǎng)箱培養(yǎng)24～72 h，觀察有菌落生長(zhǎng)，取菌落用生理鹽水稀釋后采用法國(guó)梅里埃生物公司Vitek2 Compact全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)和配套細(xì)菌鑒定試條(ID32GN)進(jìn)行細(xì)菌鑒定，操作流程和標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格遵守美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)頒布的標(biāo)準(zhǔn)[7]。藥敏試驗(yàn)應(yīng)用法國(guó)梅里埃ATB系列自動(dòng)藥敏鑒定分析儀進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，結(jié)果參照CLSI標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[7]。

1.3臨床資料收集 收集患者人口學(xué)特征(性別、年齡)、腫瘤TNM分期、病理類型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、化療強(qiáng)度(單種用藥、兩種用藥、多種用藥)、化療周期、化療階段(誘導(dǎo)緩解期、鞏固治療期、難治復(fù)發(fā)期)、有無(wú)侵襲性操作(外科手術(shù)、留置尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管)、抗菌藥物應(yīng)用、聯(lián)合使用抗菌藥物、化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、化療后清蛋白水平、住院時(shí)間。聯(lián)合使用抗菌藥物定義為同時(shí)使用2種或2種以上抗菌藥物。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，MDR-AB感染、耐藥情況以n(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)分析NSCLC患者不同臨床特征MDR-AB感染差異，采用二元Logistic回歸分析影響NSCLC患者化療后MDR-AB感染的危險(xiǎn)因素。所有統(tǒng)計(jì)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1MDR-AB感染來(lái)源、耐藥分析 共檢出MDR-AB陽(yáng)性菌株68株，感染率為19.05%，標(biāo)本來(lái)源：痰液/咽拭子48例(70.59%)，血流12例(17.65%)，尿液5例(7.35%)，導(dǎo)管分泌物2例(2.94%)，其他1例(1.47%)。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，MDR-AB對(duì)替加環(huán)素、阿米卡星、左氧氟沙星耐藥率偏低，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素、頭孢他啶、復(fù)方磺胺甲噁唑、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、美羅培南耐藥率高。見(jiàn)表1。

表1 MDR-AB對(duì)抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果[n(%)]

續(xù)表1 MDR-AB對(duì)抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果[n(%)]

2.2影響NSCLC患者化療后MDR-AB感染的單因素分析 MDR-AB組年齡、腫瘤TNM分期、化療強(qiáng)度、化療周期、化療階段、化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、化療后清蛋白水平、住院時(shí)間及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、留置尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、聯(lián)合使用抗菌藥物占比與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 NSCLC患者化療后MDR-AB感染的單因素分析[n(%)]

續(xù)表2 NSCLC患者化療后MDR-AB感染的單因素分析[n(%)]

2.3影響NSCLC患者化療后MDR-AB感染的多因素分析 以NSCLC患者化療后是否發(fā)生MDR-AB感染為因變量(0=否，1=是)，以年齡(賦值：1=≥50歲，2=<50歲)、腫瘤TNM分期(賦值：1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ～Ⅳ期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(賦值：1=否，2=是)、化療強(qiáng)度(賦值：1=單種用藥，2=兩種用藥，3=多種用藥)、化療周期(賦值：1=<2周，2=≥2周)、化療階段(賦值：1=誘導(dǎo)緩解期，2=鞏固治療期，3=難治復(fù)發(fā)期)、留置尿管(賦值：1=否，2=是)、留置中心靜脈導(dǎo)管(賦值：1=否，2=是)、聯(lián)合使用抗菌藥物(賦值：1=否，2=是)、化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)(賦值：1=≥3×109/L，2=<3×109/L)、化療后清蛋白水平(賦值：1=≥30 g/L，2=<30 g/L)、住院時(shí)間(賦值：1=<20 d，2=≥20 d)為自變量，建立Logistic回歸模型，逐步法排除無(wú)關(guān)項(xiàng)目，校正年齡、性別混雜因素，最終高齡、聯(lián)合使用抗菌藥物、留置中心靜脈導(dǎo)管、處于難治復(fù)發(fā)期、化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3×109/L、住院時(shí)間≥20 d是NSCLC患者化療后MDR-AB感染的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 NSCLC患者化療后MDR-AB感染的Logistic回歸分析

3 討 論

AB是醫(yī)院感染的主要條件致病菌，在自然環(huán)境、醫(yī)院環(huán)境中均有廣泛的分布，并能在住院患者中定植，具有高度傳播性、多重耐藥、廣泛耐藥等特征，被認(rèn)為是“超級(jí)細(xì)菌”，MDR-AB感染缺乏有效治療藥物，明顯延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，為全球抗感染帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)[8]。AB耐藥與藥物作用靶位改變、靶位量減少、外排泵過(guò)度表達(dá)、抗菌藥物滅活酶產(chǎn)生等有關(guān)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)NSCLC化療后MDR-AB標(biāo)本來(lái)源以痰液/咽拭子為主，提示MDR-AB感染以呼吸道感染最為多見(jiàn)，原因如下：首先肺占位性病變破壞肺正常結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致肺內(nèi)病原菌遷移、擴(kuò)散，易出現(xiàn)肺部感染；其次，化療產(chǎn)生骨髓抑制，破壞肺免疫屏障，增加感染概率。耐藥性分析發(fā)現(xiàn)，MDR-AB對(duì)替加環(huán)素、阿米卡星、左氧氟沙星尚敏感，但對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、美羅培南耐藥率高，在70.00%以上，可能與臨床抗菌藥物選擇及無(wú)指征應(yīng)用有關(guān)。臨床應(yīng)根據(jù)AB藥敏檢測(cè)結(jié)果用藥，避免盲目用藥。

侵入性操作、抗菌藥物暴露是MDR-AB感染的主要危險(xiǎn)因素[10]，本研究同樣發(fā)現(xiàn)留置中心靜脈導(dǎo)管患者M(jìn)DR-AB感染率高，NSCLC患者往往需要接受長(zhǎng)期化療，中心靜脈導(dǎo)管在NSCLC患者應(yīng)用較為普遍，極大減輕了患者反復(fù)穿刺的痛苦，但是長(zhǎng)期留置中心靜脈導(dǎo)管可增加導(dǎo)管相關(guān)感染概率，楊翠等[11]調(diào)查了兒童中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染的病原菌分布，發(fā)現(xiàn)AB檢出率達(dá)16.67%，且耐藥率最高。長(zhǎng)期使用第三代頭孢菌素導(dǎo)致AB等革蘭陰性菌不斷增加，耐藥水平增加，以及促進(jìn)MDR-AB的產(chǎn)生和體內(nèi)定植，臨床報(bào)道顯示使用頭孢類、喹諾酮類、碳青霉烯類抗菌藥物是導(dǎo)致MDR-AB感染的主要危險(xiǎn)因素[12]。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用抗菌藥物可增加MDR-AB感染率，與單獨(dú)使用抗菌藥物相比，MDR-AB感染風(fēng)險(xiǎn)更大。聯(lián)合使用抗菌藥物可導(dǎo)致條件致病菌菌群失調(diào)，增加細(xì)菌耐藥率，進(jìn)而誘發(fā)耐藥菌感染，相關(guān)報(bào)道指出頭孢菌素和碳青霉烯類抗菌藥物聯(lián)用明顯增加耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌肺部感染率[13]，碳青霉烯類暴露可加重對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥[12]。住院時(shí)間延長(zhǎng)可增加MDR-AB感染率，導(dǎo)致MDR-AB機(jī)會(huì)感染，MDR-AB感染同時(shí)明顯延長(zhǎng)患者住院治療時(shí)間，本研究Logistic回歸分析也證實(shí)了住院時(shí)間≥20 d是NSCLC患者M(jìn)DR-AB感染的危險(xiǎn)因素。年齡是各類感染的高危因素，年齡越大，機(jī)體儲(chǔ)備功能、免疫力越低，更容易出現(xiàn)菌群紊亂，致病菌感染，高齡NSCLC患者化療后免疫功能受抑制更明顯，因此MDR-AB感染率更高。本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高齡是MDR-AB感染的危險(xiǎn)因素，年齡越大MDR-AB感染風(fēng)險(xiǎn)越高，提示對(duì)于高齡NSCLC患者應(yīng)加強(qiáng)重視，化療期間應(yīng)密切觀察其是否出現(xiàn)感染癥狀，加強(qiáng)血常規(guī)、病原菌培養(yǎng)等檢查，并給予適當(dāng)保護(hù)措施，比如層流病房，減少探視等，以降低MDR-AB感染率。本研究發(fā)現(xiàn)處于難治復(fù)發(fā)期患者M(jìn)DR-AB感染率偏高，可能原因?yàn)樵摃r(shí)期患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，免疫功能較誘導(dǎo)緩解期、鞏固治療期患者低下有關(guān)，陳明等[14]報(bào)道指出肝癌患者細(xì)胞免疫功能與術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。白細(xì)胞在機(jī)體防御反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，具有清除病原菌、抗感染、免疫調(diào)控等多種作用，化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)過(guò)低可導(dǎo)致機(jī)體抵御外界病原菌入侵的能力下降，白細(xì)胞計(jì)數(shù)過(guò)低與感染性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[15]。本研究結(jié)果表明，化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3×109/L是NSCLC患者M(jìn)DR-AB感染的危險(xiǎn)因素，提示化療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)過(guò)低時(shí)應(yīng)暫?；熁蚪o予重組粒細(xì)胞集落刺激因子，以預(yù)防白細(xì)胞計(jì)數(shù)過(guò)低導(dǎo)致的感染。

綜上所述，NSCLC患者化療后MDR-AB感染率較高，高齡、聯(lián)合使用抗菌藥物、留置中心靜脈導(dǎo)管、處于難治復(fù)發(fā)期、化療后白細(xì)胞缺乏、較長(zhǎng)住院時(shí)間是導(dǎo)致MDR-AB感染的主要因素。對(duì)于高?；颊邞?yīng)減少有創(chuàng)操作，縮短住院時(shí)間，減少不必要的抗菌藥物使用，定期檢測(cè)是否發(fā)生MDR-AB感染，采取積極治療措施。