血清RBP、尿KIM-1、尿NAG在糖尿病腎病診斷及預(yù)后中的臨床價值分析

黃裕林，黎 妮

重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院檢驗科，重慶 405400

近年，我國糖尿病患者比例增高，2017年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國糖尿病人數(shù)已達(dá)1.14億，以2型糖尿病為主，易并發(fā)糖尿病腎病。糖尿病腎病已超過腎小球腎炎相關(guān)慢性腎病，成為終末期腎病的主要原因，嚴(yán)重威脅患者生命安全和生存質(zhì)量[1-2]。糖尿病腎病多隱匿，且進展快，大部分患者確診時已發(fā)生嚴(yán)重腎損傷，不可逆轉(zhuǎn)[3]。因此，尋找敏感且有效的檢測指標(biāo)進行早期診斷對阻止或延緩糖尿病腎病進展十分重要。目前，臨床多采用尿清蛋白/肌酐比值(UACR)和估算腎小球濾過率(eGFR)評價腎功能；2014年美國糖尿病協(xié)會與美國腎臟病基金會提出：eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)或UACR≥30 mg/g，且持續(xù)超過3個月者即為糖尿病腎病[4]。但兩者存在局限性，部分糖尿病腎病患者早期尿微量清蛋白為陰性，而部分糖尿病患者在出現(xiàn)微量清蛋白尿前就已存在腎功能損害；此外，劇烈運動或尿路感染也可導(dǎo)致尿蛋白檢測呈假陽性[5]。因此尋找診斷和評價糖尿病腎病的新指標(biāo)顯得十分迫切。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病腎小管損傷發(fā)生早于腎小球損傷，提示腎小管損傷相關(guān)指標(biāo)對糖尿病腎病早期診斷更有價值[6]。本研究選取260例2型糖尿病患者作為研究對象，探討血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、尿腎損傷因子-1(KIM-1)及尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)在糖尿病腎病診斷及預(yù)后中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年1月于本院收治的2型糖尿病患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《內(nèi)科學(xué)(第8版)》中“2型糖尿病”診斷標(biāo)準(zhǔn)者[7]；(2)病程>5年者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿病酮癥酸中毒和高滲性非酮癥糖尿病昏迷等急性并發(fā)癥者；(2)明確腎臟病變，且已行腹膜透析、血液透析及腎移植等者；(3)合并其他原因所致的急性腎損傷者；(4)資料不完整者。遵循以上標(biāo)準(zhǔn)共納入260例2型糖尿病患者；所有研究對象均簽署知情同意書，本研究已通過本院倫理委員會審核。參考2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織頒布的《慢性腎臟疾病評估及管理臨床實踐指南》[8]，將其分為非糖尿病腎病組140例[eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)]和糖尿病腎病組120例[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]。非糖尿病腎病組中男78例、女62例，平均年齡(58.34±17.08)歲；糖尿病腎病組中男65例、女55例，平均年齡(58.76±17.47)歲。兩組在性別及年齡等一般資料上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。根據(jù)UACR再將糖尿病腎病組細(xì)分為正常蛋白尿組52例(UACR<30 mg/g)、微量蛋白尿組35例(UACR 30～300 mg/g)和大量蛋白尿組33例(UACR>300 mg/g)。正常蛋白尿組中男27例、女25例，平均年齡(59.05±18.06)歲；微量蛋白尿組中男25例、女10例，平均年齡(58.86±17.94)歲；大量蛋白尿組中男18例、女15例，平均年齡(58.69±17.54)歲；3組在性別及年齡等一般資料上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本收集 次日收集所有研究對象空腹靜脈血和清晨清潔中段尿，離心，取上清液進行檢測。

1.2.2檢測方法 采用免疫透射比濁法檢測血清RBP，試劑盒由北京九強公司提供；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測尿KIM-1，試劑盒購自美國R&D公司；采用比色法檢測尿NAG，試劑盒由北京九強公司提供。同時檢測患者UACR，并采用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組的公式計算eGFR。

1.3隨訪 對糖尿病腎病組患者進行治療及隨訪，隨訪半年，計算其eGFR，將eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)定義為預(yù)后良好，將eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)定義為預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1糖尿病腎病組和非糖尿病腎病組血清RBP、尿KIM-1、尿NAG比較 與非糖尿病腎病組比較，糖尿病腎病組血清RBP、尿KIM-1、尿NAG均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 糖尿病腎病組和非糖尿病腎病組血清RBP、尿KIM-1、尿NAG比較

2.2血清RBP、尿KIM-1、尿NAG診斷糖尿病腎病的ROC曲線分析 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清RBP、尿KIM-1和尿NAG單項檢測對糖尿病腎病均有一定診斷價值(P<0.05)，而聯(lián)合檢測可提高其診斷效能，以血清RBP+尿KIM-1+尿NAG診斷效能最高，其靈敏度和特異度分別為92.5%和95.8%。見表2。

表2 血清RBP、尿KIM-1及尿NAG對糖尿病腎病的診斷效能

2.33組血清RBP、尿KIM-1、尿NAG比較 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組血清RBP、尿KIM-1及尿NAG依次升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 3組血清RBP、尿KIM-1及尿NAG比較

2.4不同預(yù)后患者血清RBP、尿KIM-1及尿NAG比較 隨訪半年發(fā)現(xiàn)，120例糖尿病腎病患者中預(yù)后良好者90例，預(yù)后不良者30例；預(yù)后不良者血清RBP、尿KIM-1、尿NAG明顯高于預(yù)后良好者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 不同預(yù)后患者血清RBP、尿KIM-1及尿NAG比較

2.5血清RBP、尿KIM-1、尿NAG對糖尿病腎病預(yù)后的影響 以糖尿病腎病預(yù)后為因變量，以血清RBP、尿KIM-1及尿NAG為自變量進行非條件Logistic回歸分析(以α=0.05入選，α=0.10出組)，分析得知血清RBP、尿KIM-1及尿NAG均為影響糖尿病腎病預(yù)后的危險因素(P<0.05)，見表5。

表5 血清RBP、尿KIM-1及尿NAG對糖尿病腎病預(yù)后影響的非條件Logistic回歸分析

3 討 論

目前，糖尿病已成為威脅我國國民健康的主要慢性疾病之一，隨病程延長，其并發(fā)癥發(fā)病率日益升高，其中糖尿病腎病占比較大，預(yù)后差，早診斷、早治療是延緩其進程，改善預(yù)后的主要方式[9]。目前，糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)可分為病理診斷和臨床診斷，前者為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因創(chuàng)傷大、取材不便、費用昂貴及依從性差等缺點難以在患者中展開；而后者則是以尿微量蛋白(或UACR)及eGFR為主的腎小球損傷相關(guān)指標(biāo)，具有一定局限性，其早期診斷價值及預(yù)測價值受到質(zhì)疑[10-11]。因此，尋找有效且方便的檢測指標(biāo)對糖尿病腎病診療十分重要。

RBP是一種相對分子質(zhì)量約為21×103的小分子蛋白，主要由肝細(xì)胞合成，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與視黃醇特異性結(jié)合，在血液中與甲狀腺激素蛋白結(jié)合成蛋白復(fù)合體，防止從腎小球濾過丟失，而當(dāng)腎小球受損時，腎小球濾過功能和腎血流量降低時，血中各種形式RBP蓄積，血清RBP水平升高[12]。近年，大部分學(xué)者研究時發(fā)現(xiàn)，其在糖尿病腎病診斷中具有一定價值[13]。在本研究中，糖尿病腎病組血清RBP明顯高于非糖尿病腎病組，繪制ROC曲線肯定了其在糖尿病腎病中的診斷價值，而在正常蛋白尿組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組中血清RBP水平依次升高，提示血清RBP不僅對糖尿病腎病有一定診斷價值，在糖尿病腎病亞型分組上亦具有一定參考價值，與前述觀點基本一致。KIM-1是一種跨膜糖蛋白，其胞外部分含有免疫球蛋白和黏液結(jié)構(gòu)域，主要由腎近曲小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，正常情況下表達(dá)較少或基本不表達(dá)(健康人群尿液中檢測不到)，當(dāng)缺氧或損傷時可刺激近端腎小管大量表達(dá)，尿KIM-1明顯增加[14]。目前認(rèn)為，其是反映腎小管損傷的敏感性指標(biāo)[15]。NAG是一種廣泛存在于各組織器官、體液及血細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶，以腎近曲小管含量最高，當(dāng)其受損時，尿NAG水平顯著升高，是反映腎小管損傷的又一敏感指標(biāo)。目前關(guān)于糖尿病早期腎損傷的尿NAG檢測報道較多[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，尿NAG在正常蛋白尿組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組逐漸升高，并繪制ROC曲線肯定了其在糖尿病腎病中的診斷價值，與文獻(xiàn)[14]報道的結(jié)論一致。此外，本研究通過繪制ROC曲線還發(fā)現(xiàn)與單項指標(biāo)比較，聯(lián)合檢測可明顯提高其診斷效能，以血清RBP+尿KIM-1+尿NAG診斷效能最高，為糖尿病腎病早期診斷提供了新的方向，有待臨床實踐推廣。本研究還探討了血清RBP、尿KIM-1及尿NAG與糖尿病腎病預(yù)后之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良者血清RBP、尿KIM-1及尿NAG明顯高于預(yù)后良好者(P<0.05)，且以上指標(biāo)均為影響糖尿病腎病預(yù)后的危險因素(P<0.05)，提醒臨床工作者在糖尿病患者的隨訪過程中應(yīng)重視以上各指標(biāo)的檢測，及時發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，并對預(yù)后預(yù)測較差的患者進行個體化治療及重點關(guān)注。

綜上所述，血清RBP、尿KIM-1、尿NAG在糖尿病腎病中呈高表達(dá)，是判斷糖尿病早期腎損傷的有效指標(biāo)，也是影響糖尿病腎病預(yù)后的危險因素。但由于受樣本量大小及收集范圍限制，其價值有待繼續(xù)深入探討。