局部枸櫞酸抗凝在腎臟替代治療中應(yīng)用的數(shù)學(xué)建模與臨床驗(yàn)證

趙文彪 盛阮妹 陳建勤 戴珍娟 王學(xué)敏

腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT)是重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師搶救危重癥患者的重要治療手段。局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulation, RCA)具有可減少機(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)生、出血風(fēng)險(xiǎn)小、不引起血小板減少等諸多優(yōu)點(diǎn)[1-2]。然而，RCA操作的復(fù)雜性及其引發(fā)的多種并發(fā)癥阻礙了該藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用[3]。采用RCA的RRT患者因使用無鈣置換液和非蛋白結(jié)合鈣的大量流失[4]，易在治療過程中發(fā)生低鈣血癥。

在RRT的操作中，應(yīng)用RCA有2個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，分別是確定補(bǔ)鈣速度和輸注枸櫞酸鈉的速度，其受RRT模式、參數(shù)設(shè)置、置換液鈣水平、患者血鈣水平和血細(xì)胞比容(HCT)[5]的影響。由于缺乏可靠的算法，目前只能通過頻繁測(cè)定血漿和濾器后離子鈣(iCa)水平來調(diào)整鈣和枸櫞酸鈉的輸注速率(該方案簡(jiǎn)稱試錯(cuò)法)。試錯(cuò)法增加了臨床醫(yī)療開支和醫(yī)師的工作負(fù)荷，患者亦難以接受反復(fù)抽血；而以監(jiān)測(cè)管路動(dòng)脈端iCa水平來替代體內(nèi)iCa水平，則因再循環(huán)影響可導(dǎo)致監(jiān)測(cè)結(jié)果與實(shí)際水平產(chǎn)生較大誤差。試錯(cuò)法還可能造成補(bǔ)鈣與失鈣的失衡，致使一些長(zhǎng)期使用RCA的患者發(fā)生骨質(zhì)疏松[6]，甚至骨折[7]。

在本研究中，本團(tuán)隊(duì)建立了一種新型模擬RCA過程的一室模型，根據(jù)模型構(gòu)建了全新的RCA通用算法。通過與傳統(tǒng)的試錯(cuò)法進(jìn)行了初步比較，以評(píng)估在不調(diào)整RCA期間補(bǔ)鈣速率的情況下，該算法對(duì)患者血鈣水平的影響，為研制自動(dòng)化的RCA設(shè)備提供理論基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2020年7—10月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院急診科和重癥醫(yī)學(xué)科行血液透析濾過的20例患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；急性腎損傷需行RRT；適合采用血液透析濾過模式。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝損傷；體重<45 kg；孕婦。采用區(qū)組隨機(jī)化法將患者隨機(jī)分至算法組和試錯(cuò)法組，每組10例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)(201907)，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心完成注冊(cè)(ChiCTR2000029527)?；颊呒捌溆H屬均簽署知情同意書。

1.2 血液透析濾過方案 研究中采用的血液凈化設(shè)備為Prismaflex(瑞典金寶公司)或Aquarius(德國(guó)愛德華生命科學(xué)有限公司)?？鼓捎?%枸櫞酸鈉從濾器前滴入，補(bǔ)鈣采用10%葡萄糖酸鈣從外周靜脈單獨(dú)輸注。無鈣置換液含鈉124 mmol/L，鉀4.3 mmol/L，鎂0.83 mmol/L，氯112 mmol/L，碳酸氫鹽16 mmol/L，糖7.4 mmol/L。操作前測(cè)定患者的血鈣水平和HCT，確定目標(biāo)血鈣值(CaTarget)。根據(jù)臨床需要設(shè)定血流量(QB),凈超濾量,前、后置換液量。算法方案的枸櫞酸鈉和葡萄糖酸鈣的輸注速率分別見式(1)、(3)、(4)，試錯(cuò)法方案的枸櫞酸鈉和葡萄糖酸鈣的輸注速率方案分別為QB×2%和QB×2%×6.1%。兩種RCA方案的枸櫞酸鈉和葡萄糖酸鈣輸注速率的調(diào)整方案見表1。

表1 兩種RCA方案中枸櫞酸鈉和葡萄糖酸鈣輸注的調(diào)整方案

1.3 觀察指標(biāo) RCA期間每隔1～2 h測(cè)定廢液量和廢液中總鈣濃度，以及濾器后iCa水平；采集患者動(dòng)脈血測(cè)定體內(nèi)血鈣和血iCa水平。iCa水平測(cè)定采用Cobas b 123血?dú)夥治鰞x(瑞士羅氏診斷有限公司)；血鈣水平由醫(yī)院檢驗(yàn)室測(cè)定。計(jì)算鈣輸入值，等于單位時(shí)間內(nèi)輸入的葡萄糖酸鈣與置換液中鈣之和減去廢液中的鈣。

1.4 RCA算法

1.4.1 數(shù)學(xué)模型 建立一室模型，以模擬鈣在濾器中混合、稀釋和丟失的過程(圖1)。血液濾過時(shí)，血液與前置換液在濾器中混合，其中非蛋白結(jié)合鈣(CaProt)可自由通過濾膜進(jìn)入廢液；血液透析和血液透析濾過時(shí)，血液雖不直接與透析液混合，但是血液中的非CaProt可自由通過濾膜進(jìn)入透析液，因此把血液和透析液視為同處一室。模型假設(shè)非CaProt水平可以在濾膜的兩側(cè)達(dá)到平衡。

Cit為枸櫞酸；CaCit為枸櫞酸鈣圖1 RCA一室模型

1.4.2 枸櫞酸鈉輸注方程 本研究采用一種新型的Cit需求量計(jì)算方法，根據(jù)濾器中鈣的含量來計(jì)算所需的枸櫞酸鈉劑量，以適應(yīng)含鈣置換液的使用。以單位時(shí)間內(nèi)濾器中血液、前置換(或透析液)中鈣的含量之和乘以系數(shù)(kCit)：

(1)

kDis

(2)

式中，kDis表示濾器中非CaProt的比例，本研究中此值預(yù)設(shè)為0.85或0.90。

鈣丟失量等于廢液中的鈣減去置換液中的鈣。為了計(jì)算鈣需要量，以CaTarget代替CaB：

(3)

由于實(shí)際CaB與CaTarget不同，因此由式(3)計(jì)算出來的補(bǔ)鈣量與實(shí)際失鈣量有個(gè)差值(QDiff)。本研究分別將CaB和術(shù)前CaB代入式(3)，并相減：

QDiff=QCa(Target)-QCa(B)

(4)

為了減少RCA初期血iCa波動(dòng)，以及快速糾正患者術(shù)前異常血鈣，設(shè)定RCA第1小時(shí)補(bǔ)鈣速度為QCa+3×QDiff，第2小時(shí)為QCa+2×QDiff，第3小時(shí)為QCa+QDiff，第4小時(shí)起皆為QCa。

1.4.4kDiskDis表示非CaProt的比例，這部分鈣能夠通過濾膜[4, 8]?？梢愿鶕?jù)式(2)，以及測(cè)定血漿和廢液中的鈣來計(jì)算實(shí)際的kDis值。計(jì)算CaEff，應(yīng)用每隔1～2 h收集的廢液中的鈣水平代替。每例次的kDis值等于每個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)算得到的kDis值的均值。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料和臨床特征比較 兩組患者一般資料比較的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05或0.01)。見表2。

表2 兩組患者基線資料和臨床特征 (N=10)

APACHE Ⅱ?yàn)榧毙陨砼c慢性健康評(píng)分系統(tǒng)

2.2 不同RCA方案對(duì)血鈣和濾器后iCa水平的影響 在RCA期間，算法組有2例患者，試錯(cuò)組有8例患者的血iCa水平為0.8～<0.9 mmol/L，兩組患者構(gòu)成比的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。算法組無患者血iCa水平<0.8 mmol/L，而試錯(cuò)法組則有3例<0.8 mmol/L，兩組患者構(gòu)成比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.060)。算法組有2例，試錯(cuò)法組有1例患者的濾器后iCa水平>0.4 mmol/L，兩組患者構(gòu)成比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.531)，兩組均無外循環(huán)功能障礙發(fā)生。試錯(cuò)法組8例患者需要調(diào)整補(bǔ)鈣速率，每例需調(diào)整2～4次；算法組則無患者需額外調(diào)整補(bǔ)鈣速率，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。

以式(3)計(jì)算的QCa=100%為標(biāo)準(zhǔn)，試錯(cuò)法組的初始鈣輸注速率偏低，經(jīng)過多次調(diào)整后，治療后期鈣輸注速率>QCa值；而算法組除了前3 h按照公式設(shè)定的速率高于QCa外，其后鈣輸注速率均近似等于QCa(圖2)。

鈣輸注速率為相對(duì)值，以實(shí)際速率除以對(duì)應(yīng)參數(shù)下的QCa值的百分比表示圖2 兩組鈣輸注速率比較

2.3 血鈣和iCa水平、鈣輸入值變化 本研究中患者治療前血鈣水平為1.47～3.36 mmol/L，將每組患者按照治療前血鈣水平分為<2.0 mmol/L(低鈣血癥)、2.0～2.4 mmol/L(正常血鈣)和>2.4 mmol/L(高鈣血癥)3個(gè)亞組。算法組高鈣血癥患者在RCA初期血鈣水平快速下降，低鈣血癥患者則快速上升，其后3個(gè)亞組血鈣變化趨于平穩(wěn)，并向靶目標(biāo)水平趨近(圖3A)。該組3個(gè)亞組患者的iCa水平變化也呈類似趨勢(shì)(圖3B)。算法組低鈣血癥患者起始鈣輸入值為正值，而高鈣血癥患者則為負(fù)值，并逐漸向零軸靠近(圖3C)。試錯(cuò)法組的3個(gè)亞組患者，均在治療開始后第1小時(shí)出現(xiàn)血鈣水平明顯下降，其后因?yàn)椴粩嗾{(diào)整補(bǔ)鈣速率，血鈣水平逐漸上升(圖3D)，iCa水平變化趨勢(shì)亦類似(圖3E)。試錯(cuò)法組的鈣輸入值，無論低鈣還是高鈣血癥患者，起始皆為負(fù)值，隨后低鈣血癥和正常血鈣患者鈣輸入值在干預(yù)下大幅升高(圖3F)。RRT期間算法組患者總鈣輸入值與患者治療前鈣水平呈負(fù)相關(guān)(圖4A)。試錯(cuò)法組患者的總鈣輸入值亦與治療前血鈣水平呈負(fù)相關(guān)(圖4B)。算法組的kDis值為0.91±0.08。

A 算法組血鈣水平 B 算法組iCa水平 C 算法組鈣輸入值 D 試錯(cuò)法組血鈣水平 E 試錯(cuò)法組iCa水平 F 試錯(cuò)法組鈣輸入值圖3 兩組患者血鈣、iCa水平和鈣輸入值的亞組分析

A 算法組總鈣輸入值 B 試錯(cuò)法組總鈣輸入值圖4 兩組總鈣輸入值變化的亞組分析

3 討 論

RCA期間鈣流失量顯著增加，易導(dǎo)致低鈣血癥。由于缺乏實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確計(jì)算RCA時(shí)補(bǔ)鈣量的方法，醫(yī)務(wù)人員通常通過頻繁測(cè)定血iCa水平來調(diào)整補(bǔ)鈣速率。研究者設(shè)計(jì)了多種數(shù)學(xué)模型和方程來指導(dǎo)RCA操作[9-12]，并在臨床上進(jìn)行了部分驗(yàn)證[4,13-15]。一些醫(yī)藥公司也已開發(fā)相關(guān)軟件。近年來，連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)設(shè)備多附帶RCA算法模塊[8, 16]。然而， 當(dāng)前的算法在應(yīng)用和推廣上仍有諸多限制，且仍需在RCA過程中干預(yù)補(bǔ)鈣速率。本研究構(gòu)建了一種計(jì)算RCA期間鈣和Cit需要量的通用算法，即在RCA期間無需人為干預(yù)補(bǔ)鈣速率即可維持患者的血鈣平穩(wěn)。

本算法適用于各種含鈣置換液，但因本研究所采用的試錯(cuò)法方案僅適用于無鈣置換液，故本研究采用無鈣置換液。試錯(cuò)法根據(jù)血液中的iCa水平來調(diào)整補(bǔ)鈣速率，而iCa受多種因素影響，糾正了iCa水平并不意味著補(bǔ)充了足夠的鈣[17]。失鈣量和總鈣量，并非與iCa水平相關(guān)[8]。

許多接受RRT的患者術(shù)前即有血鈣水平異常，RCA過程中不僅要補(bǔ)充丟失的鈣，還應(yīng)糾正異常的初始血鈣水平。方程采用靶目標(biāo)血鈣濃度代替實(shí)際血鈣濃度來估算補(bǔ)鈣量，當(dāng)實(shí)際血鈣水平低于靶目標(biāo)水平時(shí)，補(bǔ)鈣量將超過失鈣量；當(dāng)實(shí)際血鈣水平高于靶目標(biāo)水平時(shí)，補(bǔ)鈣量將低于失鈣量。該方案可以自動(dòng)糾正異常的血鈣，并將其波動(dòng)值維持在一個(gè)較小的范圍內(nèi)。此外，在RCA的前3 h，本研究給予了一個(gè)額外的補(bǔ)鈣量QDiff，以避免RCA初期iCa水平的明顯下降[4, 13]，并縮短糾正血鈣水平異常所需的時(shí)間。對(duì)于嚴(yán)重低鈣血癥患者，該算法指導(dǎo)下RCA初期血鈣水平將快速上升，而對(duì)于高鈣血癥患者，QDiff將為負(fù)值，減少初期補(bǔ)鈣量。

濾器內(nèi)的鈣丟失量是計(jì)算RCA期間補(bǔ)鈣量的重要依據(jù)，而kDis是計(jì)算補(bǔ)鈣速率的重要參數(shù)。在RCA期間，濾器中的鈣在Cit的螯合作用下，與蛋白質(zhì)解離并通過濾膜是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程。當(dāng)部分鈣通過濾膜后，一室內(nèi)非CaProt水平降低將促使更多的CaProt解離[8]。以往的研究[4]顯示，靜態(tài)時(shí)非CaProt的比例為0.87，而kDis值可能與其有所差異。根據(jù)本研究結(jié)果顯示，影響kDis的因素與RRT模式和置換液中鈣水平相關(guān)。kDis值設(shè)置誤差會(huì)引起鈣靶目標(biāo)值與實(shí)際值的偏差。

傳統(tǒng)的方法是根據(jù)預(yù)設(shè)的濾器前血Cit水平，或者直接以QB乘以一個(gè)固定的比值來確定所需的枸櫞酸鈉劑量，目前的計(jì)算方法(包括試錯(cuò)法)僅適用于無鈣置換液。Cit和鈣不能自由進(jìn)入紅細(xì)胞[5]，以QB代替血漿流量，對(duì)于治療前存在明顯HCT異常的患者，可能會(huì)導(dǎo)致較大的計(jì)算偏差。本研究發(fā)現(xiàn)，以Cit與鈣比值為目標(biāo)參數(shù)，較Cit水平更好地控制了iCa水平，在此基礎(chǔ)上，本研究提出了根據(jù)濾器中總的鈣含量來計(jì)算所需的Cit量的觀點(diǎn)。

本研究在使用無鈣置換液的血液透析濾過中驗(yàn)證了本團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)的新算法，初步評(píng)估了新算法對(duì)于患者血鈣影響的安全性。然而，本研究納入的病例數(shù)較少，故該算法的適用性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本團(tuán)隊(duì)建立了一種模擬RCA的一室模型，構(gòu)建了相應(yīng)的數(shù)學(xué)方程，并制訂了新的RCA補(bǔ)鈣劑量調(diào)整方案。該方案以RCA過程中無需干預(yù)補(bǔ)鈣速率為目標(biāo)，這將極大地減少醫(yī)療監(jiān)測(cè)負(fù)擔(dān)，并提高患者的治療滿意度。該算法在不同RRT模式、參數(shù)設(shè)置、置換液種類和患者血鈣水平中的適用性，以及應(yīng)用的安全性和有效性，仍有待更大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。