50歲及以下食管癌患者的臨床病理特征及預(yù)后：一家大型三甲醫(yī)院的單中心回顧性研究

周琳 楊淑慧 萬(wàn)仁平 黃淼龍汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院胸外科，廣東 505；汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院病理科，廣東 505

中國(guó)食管癌發(fā)病率居惡性腫瘤第6位，病死率居第4位，90%以上患者是鱗癌［1］。食道癌好發(fā)于老年群體，最近有研究表明50歲以下患者的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［2］。年齡對(duì)食管癌患者腫瘤分期及預(yù)后的影響一直存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，在50歲以下人群中出現(xiàn)往往說(shuō)明腫瘤惡性程度高，表現(xiàn)為初診時(shí)即呈現(xiàn)較晚的疾病分期，因而預(yù)后不良［3］。也有研究表明，中青年食管癌患者對(duì)手術(shù)、放化療有更好耐受能力和依從性，因而生存期明顯優(yōu)于與高齡患者［4］，也有研究表明兩者具有相似的病理特征及預(yù)后［5］。本研究通過(guò)回顧性分析比較50歲及以下和50歲以上的食管癌患者的社會(huì)人口學(xué)、臨床、病理、治療和預(yù)后信息，調(diào)查廣東韶關(guān)地區(qū)低齡食管癌患者的臨床、病理及預(yù)后特點(diǎn)，調(diào)查患者的不良生活習(xí)慣是否與本地區(qū)食管癌發(fā)病低齡化相關(guān)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 病例來(lái)源為2011年6月至2017年6月于粵北人民醫(yī)院病理確診的、有數(shù)據(jù)可查的食管惡性腫瘤患者（住院ICD編碼：CD15.000-CD15.900；門診患者須有影像、胃鏡和病理資料）?；洷比嗣襻t(yī)院是韶關(guān)地區(qū)最大的地區(qū)級(jí)公立三級(jí)甲等醫(yī)院，這家醫(yī)院收治的食管癌患者主要為本地區(qū)居民和部分湘南、贛南地區(qū)居民。共納入食管癌病例共994例，其中低齡組患者（≤50歲）99例，高齡組（＞50歲）895例。共有329例患者接受手術(shù)治療并可查詢其術(shù)后病理報(bào)告，其中低齡組46例，高齡組283例。在994例患者中，共458例患者可獲得有效隨訪信息，其中低齡組61例，高齡組397例。

1.2 調(diào)查方法 為了獲取足夠樣本量，我們首先查閱醫(yī)院的出院病案數(shù)據(jù)庫(kù)和病理科數(shù)據(jù)庫(kù)以獲取樣本基本信息。住院患者的社會(huì)人口學(xué)信息和臨床信息，如性別、年齡、醫(yī)療保險(xiǎn)類型、聯(lián)系方式、組織形態(tài)學(xué)編碼、基礎(chǔ)疾病、治療方式。通過(guò)出院病案數(shù)據(jù)庫(kù)獲取患者姓名、登記號(hào)等基本信息后，在醫(yī)院HIS中收集患者的臨床、影像資料，包括腫瘤位置、術(shù)后病理等。非住院患者的數(shù)據(jù)從門診HIS獲得。部分患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）來(lái)源于病案數(shù)據(jù)庫(kù)，其余患者生存信息主要通過(guò)電話隨訪獲得。對(duì)于既往史中登記為“無(wú)煙酒嗜好”的患者，我們將再次通過(guò)隨訪詢問(wèn)以保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.3 調(diào)查內(nèi)容

1.3.1 醫(yī)療保險(xiǎn)類型 粵北地區(qū)食管癌患者的醫(yī)療保險(xiǎn)類型大致反映了其職業(yè)和經(jīng)濟(jì)收入水平。擁有城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)/農(nóng)村合作醫(yī)療保險(xiǎn)（居民醫(yī)保/合作醫(yī)療）通常意味著患者為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者或無(wú)固定工作的居民，而擁有城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)（職工醫(yī)保）則意味著患者是收入穩(wěn)定的企業(yè)員工、公務(wù)員或退休人員。

1.3.2 腫瘤病理特點(diǎn) 研究對(duì)象為食管惡性腫瘤或食管胃結(jié)合部惡性腫瘤，對(duì)應(yīng)的疾病ICD編碼為CD15.000-15.900。食管惡性腫瘤按發(fā)病位置，分為頸段食管及胸上、中、下段食管惡性腫瘤，跨界病變依瘤體主體所在位置而定。對(duì)于混合型腫瘤，如腺鱗癌或鱗腺癌，根據(jù)其癌組織的主要成分進(jìn)行分類。在這項(xiàng)研究中，所有的手術(shù)切除食管癌病理標(biāo)本均采用第8版的Tumor-Node-Metastasis-Grade（TNMG）分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.3 煙酒嗜好 依據(jù)患者出現(xiàn)臨床癥狀前30 d內(nèi)的日常飲酒量，分為不飲酒、飲酒、過(guò)量飲酒（男性1次飲酒＞5標(biāo)準(zhǔn)杯，女性＞4標(biāo)準(zhǔn)杯；和/或男性每周飲酒≥15標(biāo)準(zhǔn)杯，女性≥8標(biāo)準(zhǔn)杯）［6］。調(diào)查患者的日常吸煙指數(shù)（smoking index，SI），依據(jù)患者日常吸煙量依次分為不吸煙、少量吸煙（吸煙指數(shù)SI≤200）、中度吸煙（200＜SI≤400）、重度吸煙（SI＞400）。腫瘤家族史的調(diào)查只針對(duì)直系親屬，若有親屬曾確診惡性腫瘤（不局限于食管癌）即為腫瘤家族史陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 分類變量采用Pearson卡方檢驗(yàn)（含連續(xù)性修正）或Fisher確切概率法進(jìn)行分析。等級(jí)變量采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法分析生存率，采用log-rank檢驗(yàn)比較兩組間的差異。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行分析。雙側(cè)P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 韶關(guān)地區(qū)食管癌患者的基本特征 2011年6月至2017年6月共有994例患者于本院病理確診為食管惡性腫瘤，男性779例（78.37%），女性215例（21.63%），男女比例為3.62∶1。其中，鱗癌923例（92.86%）為最主要病理類型，腺癌49例（4.93%），其他病理類型22例（2.21%），包括小細(xì)胞癌、肉瘤等。低齡組患者99例，平均年齡48歲（45～49歲）；高齡組895例，平均年齡65歲（59～72歲）。低齡組與高齡組食管癌患者的社會(huì)人口學(xué)及臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。低齡組男性比例明顯高于高齡組，兩組基本醫(yī)療保險(xiǎn)類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與高齡組一樣，胸中段也是低齡組食管癌最常見(jiàn)部位，但低齡組胸上段病變多于高齡組。脂肪肝是低齡組患者最常見(jiàn)基礎(chǔ)病，而高齡組慢性阻塞性肺病發(fā)生率高。低齡組患者更傾向于接受手術(shù)治療，而高齡組接受內(nèi)鏡下支架植入術(shù)較多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 低齡組與高齡組食管癌患者的社會(huì)人口學(xué)及臨床特點(diǎn)[例（%）]

2.2 手術(shù)切除的低齡食管癌病理特征 如表2所示，低齡組46例，高齡組283例患者接受了根治性手術(shù)治療，無(wú)術(shù)前新輔助放化療患者。盡管低齡組癌細(xì)胞高分化患者較多，低分化患者較少，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們分別使用了Pearson卡方檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較兩組G分期，結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管兩組食管癌患者就診時(shí)多數(shù)已侵及食管外膜或纖維膜（T3），但高齡組有2名患者診斷為原位癌，23例患者病變局限于黏膜層（T1），低齡組侵犯深度明顯高于高齡組患者。低齡組手術(shù)時(shí)37例（80.43%）已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而高齡組為133例（47.0%）；低齡組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目亦明顯多于高齡組，兩組N分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。進(jìn)一步分析顯示，低齡手術(shù)組僅9例（19.57%）患者就診時(shí)診斷為早期（Ⅰ～Ⅱ期），而高齡手術(shù)組早期患者有154例（54.42%），病理分期（TNMG分期）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表2 低齡組與高齡組食管癌患者的術(shù)后病理特征[例（%）]

2.3 食管癌危險(xiǎn)因素分析 我們通過(guò)聯(lián)系患者或親屬以調(diào)查患者的腫瘤家族史、吸煙史及飲酒史，共458例（46.08%）患者可獲得有效回訪信息（表3），其中低齡組61例，高齡組397例。在兩組有效回訪患者中，性別比例無(wú)明顯差異。兩組患者腫瘤家族史、吸煙史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但低齡組患者日常過(guò)量飲酒比例明顯高于高齡組（P＜0.001）。

表3 低齡組與高齡組食管癌患者的危險(xiǎn)因素分析[例（%）]

2.4 低齡食管癌患者預(yù)后 在獲得生存信息的患者中，低齡組和高齡組中位OS分別為18.0（95%CI：15.10～20.90）個(gè)月和25.0（95%CI：22.50～27.50）個(gè)月，兩組患者的生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010），見(jiàn)圖1。低齡組食管癌患者1年、2年、3年生存率分別為72.1%（95%CI：60.90%～83.30%）、31.1%（95%CI：19.50%～42.70%）和14.8%（95%CI：6.00%～23.60%），而高齡組1年、2年和3年生存率分別為83.9%（95%CI：80.40%～87.40%）、51.6%（95%CI：46.70%～56.50%）和29.0%（95%CI：24.50%～33.50%）。

圖1 年齡對(duì)食管癌患者預(yù)后的影響（A為年齡對(duì)食管癌患者OS的影響，B為傾向匹配后年齡對(duì)術(shù)后PFS的影響，C為傾向匹配后年齡對(duì)術(shù)后OS的影響；OS為總生存期、PFS為無(wú)進(jìn)展生存期）

隨訪人群包含179例行食管癌根治術(shù)的患者，其中低齡組32例，高齡組147例。為了調(diào)查年齡對(duì)手術(shù)患者預(yù)后的影響，我們對(duì)兩組性別、腫瘤分期進(jìn)行了1∶1的傾向評(píng)分匹配，共32對(duì)患者匹配成功。結(jié)果顯示，低齡組和高齡組術(shù)后中位PFS分別為13.0（95%CI：10.80～15.20）個(gè)月和14.0（95%CI：12.70～15.30）個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.327）；低齡組和高齡組中位OS分別為22.0（95%CI：17.4～26.62）個(gè)月和20.0（95%CI：16.7～23.3）個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.371）。

3 討 論

食道癌嚴(yán)重威脅著國(guó)民的健康。2018年，全球近一半的食管癌新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在中國(guó)，低齡食管癌發(fā)病呈上升趨勢(shì)［7］。Oezcelik等［8］與van Nistelrooij等［9］的研究表明，50歲及以下食管癌患者在臨床病理特點(diǎn)、預(yù)后方面與50歲以上患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，這一結(jié)論存在明顯爭(zhēng)議，首先，這些研究多來(lái)自行食管癌根治術(shù)的患者，由于只有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者才有手術(shù)適應(yīng)證，因此患者的組間同質(zhì)性較好，易出現(xiàn)無(wú)差異的結(jié)論［8］。另一方面，這些研究多來(lái)自歐美國(guó)家，常見(jiàn)食管癌組織學(xué)類型為腺癌，而我國(guó)90%以上食管癌患者為鱗癌。本研究結(jié)果表明，廣東韶關(guān)地區(qū)食管癌組織學(xué)類型主要為鱗癌，男女比例3.62∶1，50歲及以下食管癌患者占9.96%，組織學(xué)類型亦以鱗癌為主，多見(jiàn)于45～50歲年齡段，低齡患者男性比例更高。從患者基本醫(yī)療保險(xiǎn)類型分析，農(nóng)業(yè)人口并不是食管癌低齡發(fā)病的高危群體。脂肪肝是低齡群體最常見(jiàn)的基礎(chǔ)病，其中又以酒精性脂肪肝多見(jiàn)。與高齡患者一樣，胸中段亦為低齡組最常見(jiàn)發(fā)病部位，但胸上段食管癌在低齡群體更常見(jiàn)。與國(guó)外報(bào)道一致，低齡患者更傾向接受外科治療［4］，而高齡群體則傾向于低風(fēng)險(xiǎn)的保守治療，如姑息放化療、支架植入術(shù)。

對(duì)手術(shù)患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，盡管低分化癌在高齡患者中更常見(jiàn)，但兩種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法均未發(fā)現(xiàn)兩組患者的G分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們的研究發(fā)現(xiàn)，低齡組腫瘤浸潤(rùn)更深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目更多，即T分期和N分期更晚。超過(guò)3/4的50歲及以下手術(shù)患者病理診斷為進(jìn)展期，而高齡手術(shù)者則以早期病例為主。低齡食管癌群體預(yù)后不良可能與就診時(shí)腫瘤分期晚相關(guān)，這表現(xiàn)為低齡患者總體預(yù)后較差，而對(duì)兩組性別和腫瘤分期進(jìn)行傾向評(píng)分匹配后，年齡對(duì)患者預(yù)后影響并不明顯。

一般認(rèn)為，一個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞需要幾十年的時(shí)間。由于年齡限制，年輕患者沒(méi)有足夠的時(shí)間獲得足夠的基因突變使正常細(xì)胞惡變，因此他們可能通過(guò)其他途徑發(fā)生食管癌。來(lái)自中國(guó)食管癌高發(fā)地域，如河南林州、太行山地區(qū)、山西等地的研究提示新鮮蔬菜水果攝入量少，而腌制食物、酒精等過(guò)量攝入與食管癌發(fā)病相關(guān)［10］。來(lái)自肯尼亞西部地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，當(dāng)?shù)氐妄g食管癌患者吸煙率及飲酒率低，而呈現(xiàn)出家族聚焦現(xiàn)象，因此推測(cè)低齡發(fā)病可能有遺傳傾向［11］。因此，食管癌的病因或低齡發(fā)病的因素可能因地域而異。筆者調(diào)查了幾個(gè)已知的食管癌發(fā)病危險(xiǎn)因素，低齡組有腫瘤家族史的比例并不高（14.75%），盡管低齡組多數(shù)有吸煙史，但重度吸煙患者比例明顯低于高齡組。值得注意的是，低齡組日常過(guò)度飲酒患者顯著多于高齡組，這與低齡組患者脂肪肝發(fā)病率高相關(guān)，可能也是食管癌低齡發(fā)病的重要因素。

常規(guī)影像學(xué)檢查對(duì)于判斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性不高［12］。我們的調(diào)查顯示，盡管醫(yī)師按指南對(duì)手術(shù)人群進(jìn)行了選擇，但低齡組腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目均高于高齡組，ⅣA期患者占26.1%，因此手術(shù)率高并未改善低齡組的總體預(yù)后。術(shù)前新輔助放化療被認(rèn)為是一種可以改善患者總體預(yù)后的手段，可能有助于提高R0切除率和減少循環(huán)腫瘤細(xì)胞［13］，可以預(yù)見(jiàn)這種更激進(jìn)的治療方式將使低齡食管癌患者獲益。盡管低齡發(fā)病的患者可以選擇更多的治療方式，但改變不良生活方式，通過(guò)一級(jí)預(yù)防減少食管癌發(fā)病才是最有效且經(jīng)濟(jì)的手段。

本研究首次報(bào)告了廣東韶關(guān)地區(qū)食管癌患者的臨床病理特點(diǎn)和生存狀況。調(diào)查顯示，由于診斷時(shí)中-晚期病例多，即使手術(shù)率高，50歲及以下食管癌患者預(yù)后也遜于高齡患者。然而，由于低齡組樣本量較少，有效隨訪的患者有限，結(jié)果可能具有一定的局限性。