利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療MRSA引起的復(fù)雜皮膚和軟組織感染的效果比較

袁慧姣 韓波

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，沈陽(yáng) 110032

過(guò)去20年中，廣泛使用的廣譜抗菌劑產(chǎn)生了嚴(yán)重的選擇壓力，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)了諸多多耐藥的革蘭陽(yáng)性菌感染病例。院內(nèi)肺炎（nosocomial pneumonia，NP）和復(fù)雜皮膚和軟組織感染（complex skin and soft tissue infections，cSSTIs）是最常見(jiàn)的感染。其中cSSTIs通常涉及深度軟組織，需要靜脈注射抗生素治療，手術(shù)干預(yù)或兩者兼而有之［1-4］。而金黃色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA）是這些感染的主要原因［5-6］。

一直以來(lái)，萬(wàn)古霉素或替考拉寧等糖肽類藥物是用于治療MRSA感染患者的常見(jiàn)選擇。盡管目前大多數(shù)菌株仍是萬(wàn)古霉素敏感株，但萬(wàn)古霉素中間體金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermediateStaphylococcus aureus，VISA）菌株早已不鮮見(jiàn)。自2002年以來(lái)，國(guó)外已報(bào)道了多種耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌（vancomycin-resistantStaphylococcus aureus，VRSA）菌株［7-9］。萬(wàn)古霉素治療還存在其他局限性，如組織滲透力差，葡萄球菌中最小抑制濃度（MIC）增加等［10-11］。全球范圍內(nèi)菌株耐藥性的增長(zhǎng)趨勢(shì)以及治療抗生素引起的感染的高成本強(qiáng)調(diào)了對(duì)用于治療革蘭陽(yáng)性感染新藥劑的需求。利奈唑胺是第1個(gè)惡唑烷酮抗生素，能夠抑制革蘭陽(yáng)性菌蛋白質(zhì)合成的起始階段［12］。臨床試驗(yàn)證明，利奈唑胺在革蘭陽(yáng)性菌引起的cSSTIs［13］和NP［14］治療中具有良好的耐受性和有效性。

本研究旨在評(píng)估利奈唑胺治療因MRSA引起的cSSTIs患者的療效和安全性。選擇萬(wàn)古霉素作為比較，因?yàn)樗歉锾m陽(yáng)性生物體感染的全球標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2018年3月本院治療并發(fā)生cSSTIs的患者，共98例，最小年齡22歲，最大年齡55歲，年齡（45.35±8.1）歲。將所有患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為利奈唑胺組與萬(wàn)古霉素組。利奈唑胺組患者49例，男性25例、女性24例，年齡（43.25±4.90）歲；萬(wàn)古霉素組患者49例，男性27例、女性22例，年齡（43.15±5.25）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18歲，小于65歲；（2）患者及其家屬均知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕產(chǎn)婦或哺乳期婦女；（2）對(duì)研究方案中任一藥物過(guò)敏者；（3）腎功能不全者；（4）革蘭陰性菌、真菌或分枝桿菌感染者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 每天對(duì)患者進(jìn)行傷口檢查并用生理鹽水沖洗，使用康惠爾增強(qiáng)型透明貼［康樂(lè)保公司，國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2008第2661180號(hào)］，在治療初期，檢查和換藥至少1次/d，可酌情增加次數(shù)。利奈唑胺組患者接受靜脈注射利奈唑胺（Pfizer Pharmaceuticals LLC公司，H20160609）600 mg/次，2次/d，每次間隔12 h；萬(wàn)古霉素組患者接受靜脈注射萬(wàn)古霉素［VIANEXS.A（PLANTC）公司，H20160456］，根據(jù)患者體質(zhì)量每次用量15 mg/kg，2次/d，每次間隔12 h。根據(jù)患者臨床癥狀進(jìn)行治療7～14 d，并在停藥后7 d隨訪。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 監(jiān)測(cè)患者臨床癥狀及不良反應(yīng)并詳細(xì)記錄，于治療前后采集血、痰、胸腹腔積液或傷口分泌物標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，用以排除革蘭陰性菌、真菌或分枝桿菌感染者，統(tǒng)計(jì)治療后的細(xì)菌清除率，細(xì)菌清除評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》［15］，將治療結(jié)果分為無(wú)效、進(jìn)步、顯效和痊愈4個(gè)等級(jí)，根據(jù)顯效和痊愈例數(shù)計(jì)算有效率。采用雙抗體夾心-酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)患者血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)患者外周血輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞比例。統(tǒng)計(jì)患者住院時(shí)間與靜脈注射時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS22.0專業(yè)軟件進(jìn)行，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 在停藥時(shí)（使用最后1劑藥物后24 h），利奈唑胺組的細(xì)菌清除率顯著高于萬(wàn)古霉素組，但在隨訪時(shí)（停藥后第7天）兩組的細(xì)菌清除率相當(dāng)，見(jiàn)表1。在停藥時(shí)和隨訪時(shí)，利奈唑胺組患者與萬(wàn)古霉素組患者臨床治愈率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組復(fù)雜皮膚和軟組織感染患者在停藥時(shí)與隨訪時(shí)的細(xì)菌清除率比較

表2 兩組復(fù)雜皮膚和軟組織感染患者在停藥時(shí)與隨訪時(shí)的臨床治愈率比較

2.2 治療前后血清IL-6、IL-1β和TNF-α的變化 與治療前相比，治療后兩組患者血清促炎癥因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平均顯著降低（均P＜0.001），但治療前后兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組復(fù)雜皮膚和軟組織感染患者治療前后血清IL-6、IL-1β和TNF-α的變化比較

表3 兩組復(fù)雜皮膚和軟組織感染患者治療前后血清IL-6、IL-1β和TNF-α的變化比較

注：IL-6為白細(xì)胞介素-6，IL-1β為白細(xì)胞介素-1β，TNF-α為腫瘤壞死因子-α；與本組治療前相比，a P＜0.001

組別利奈唑胺組萬(wàn)古霉素組t值P值例數(shù)49 49 IL-6（pg/ml）治療前119.52±28.19 118.45±31.12 0.178 0.859治療后5.48±0.54a 5.71±0.64a 1.923 0.057治療后75.13±25.09a 75.24±23.09a 0.023 0.982 IL-1β（mg/L）治療前46.38±5.04 45.21±7.04 0.946 0.347治療后19.41±4.06a 18.21±5.06a 1.295 0.198 TNF-α（pg/ml）治療前34.38±5.04 34.08±4.38 0.314 0.754

2.3 治療前后患者外周血Th17占CD4+T細(xì)胞的比例變化 在治療前、后時(shí)，利奈唑胺組患者外周血Th17占CD4+T細(xì)胞的比例分別為（3.30±0.40）%和（0.89±0.28）%，萬(wàn)古霉素組患者外周血Th17占CD4+T細(xì)胞的比例分別為（3.27±0.35）%和（0.90±0.25）%。兩組患者治療后Th17占CD4+T細(xì)胞的比例均顯著降低（均P＜0.001），組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 不良反應(yīng)比較 利奈唑胺組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于萬(wàn)古霉素組患者，見(jiàn)表4。此外，值得注意的是萬(wàn)古霉素組更常發(fā)生治療相關(guān)性腎毒性不良事件（少尿、腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎損害和血肌酐升高）。

表4 兩組復(fù)雜皮膚和軟組織感染患者不良反應(yīng)情況比較[例（%）]

2.5 治療成本比較 利奈唑胺組患者的住院時(shí)間為（7.6±0.5）d，萬(wàn)古霉素組患者為（8.9±0.6）d（t=11.651，P＜0.001）。利奈唑胺組患者的靜脈治療時(shí)間為（5.6±0.3）d，萬(wàn)古霉素組患者為（10.4±0.7）d（t=44.119，P＜0.001）。利奈唑胺組患者平均住院時(shí)間和靜脈治療時(shí)間均顯著短于萬(wàn)古霉素組患者。

3 討 論

中國(guó)MRSA感染的發(fā)病率很高，2005年從中國(guó)醫(yī)院獲得的臨床分離株中MRSA的檢出率為52%～93%［16］。耐多藥的革蘭陽(yáng)性菌的出現(xiàn)，尤其是VISA的出現(xiàn)，突顯了開發(fā)新的抗生素治療的迫切。

利奈唑胺是治療由革蘭陽(yáng)性菌感染的一個(gè)新選擇。在由革蘭陽(yáng)性生物體引起的嚴(yán)重感染（包括肺炎和cSSTIs）的治療中，利奈唑胺療效良好，推薦劑量水平為每12 h 600 mg［17-18］。停藥后，與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)主要是短暫的和可逆的，且目前金黃色葡萄球菌分離株中對(duì)利奈唑胺的耐藥性很低［19-20］。

本研究獲得的主要數(shù)據(jù)支持使用利奈唑胺作為MRSA引起cSSTIs的有效治療藥物。通過(guò)對(duì)于利奈唑胺和萬(wàn)古霉素這兩種藥物的臨床療效、治療成本和引起的不良反應(yīng)的比較，我們認(rèn)為利奈唑胺顯示出與萬(wàn)古霉素相近的臨床療效、更低的治療成本和更輕微的不良反應(yīng)。

在停藥時(shí)，每個(gè)方案人群中利奈唑胺的細(xì)菌清除率顯著高于萬(wàn)古霉素。雖然在隨防時(shí)，兩組患者的細(xì)菌清除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但利奈唑胺組的細(xì)菌清除患者數(shù)目仍高于萬(wàn)古霉素組。停藥時(shí)觀察到顯著的微生物學(xué)結(jié)果，反映了利奈唑胺具有良好的組織滲透。此外，在停藥時(shí)兩組患者血清促炎癥因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平均顯著降低（均P＜0.001），外周血Th17占CD4+T細(xì)胞的比例也顯著下降（P＜0.001），且兩組患者組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究結(jié)果表明，利奈唑胺在治療由MRSA引起的cSSTIs是有效的，且具有有良好的耐受性。本研究中萬(wàn)古霉素和利奈唑胺的治療效果相當(dāng)，兩組患者臨床有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

住院時(shí)間占嚴(yán)重感染治療總費(fèi)用的70%～90%，住院早期的費(fèi)用往往最高［21］。在這項(xiàng)研究中，接受利奈唑胺治療的患者住院時(shí)間和靜脈注射時(shí)間顯著短于接受萬(wàn)古霉素治療的患者，這表明利奈唑胺治療方案有利于降低醫(yī)療成本，節(jié)約醫(yī)療資源。

利奈唑胺組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于萬(wàn)古霉素組患者（P＜0.001）。而且在利奈唑胺組中，不良事件的嚴(yán)重程度通常輕微至中度且可逆。且萬(wàn)古霉素組患者更常發(fā)生治療相關(guān)性腎毒性不良事件（少尿、腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎損害和血肌酐升高）。

綜上所述，利奈唑胺在治療MRSA引起的cSSTIs療效良好，安全可靠，且能夠降低醫(yī)療成本，節(jié)約醫(yī)療資源，是萬(wàn)古霉素的有效替代藥物。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。