小劑量及短療程質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防低危ESD術(shù)后出血的療效研究

徐曉光 田峰 劉兆霞 武傳霞 楊明蘭 陳忠光

臨沂市中心醫(yī)院，山東 276400

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是治療早期胃癌及癌前病變的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，目前已被公認(rèn)為早期胃癌及癌前病變微創(chuàng)治療的標(biāo)準(zhǔn)方式［1］。隨著該技術(shù)的推廣和普及，ESD術(shù)后出血逐漸為大家所重視，有研究表明，該癥狀統(tǒng)計(jì)發(fā)生率為3.1%～15.6%［2］，因此，有效預(yù)防及控制ESD術(shù)后并發(fā)癥特別是術(shù)后出血成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。質(zhì)子泵抑制劑作為預(yù)防ESD術(shù)后出血的首選一線藥物已成共識(shí)，但最佳用藥方案尚有諸多爭(zhēng)議。已有研究表明大劑量質(zhì)子泵抑制劑治療并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量療法［3］，但鑒于人工潰瘍與消化性潰瘍的不同，對(duì)于術(shù)后出血低?；颊呤欠窨捎眯┝浚?0 mg，2次/d）、短療程（4周）質(zhì)子泵抑制劑作為ESD術(shù)后出血的預(yù)防措施尚需進(jìn)一步研究。本研究通過對(duì)危險(xiǎn)分層評(píng)價(jià)為低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行小劑量、短療程質(zhì)子泵抑制劑治療，并與標(biāo)準(zhǔn)劑量、標(biāo)準(zhǔn)療程質(zhì)子泵抑制劑治療進(jìn)行比較，觀察兩者在潰瘍愈合質(zhì)量及遲發(fā)性出血率方面的差異，為進(jìn)一步依據(jù)術(shù)后危險(xiǎn)度分層實(shí)施個(gè)體化分級(jí)治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月在本院經(jīng)胃鏡+活檢病理確診為早期胃癌或癌前病變患者，行ESD治療，術(shù)后根據(jù)危險(xiǎn)度分層確定為低出血風(fēng)險(xiǎn)的160例患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組80例。試驗(yàn)組男44例、女36例，年齡（59.78±5.76）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（18.89±2.48）kg/m2，腫瘤直徑（2.19±0.58）cm，病變位置：胃底2例、胃體21例、胃角10例、胃竇47例。對(duì)照組男41例、女39例，年齡（60.21±6.05）歲，BMI（18.76±2.56）kg/m2，腫瘤直徑（2.25±0.62）cm，病變位置：胃底3例、胃體18例、胃角8例、胃竇51例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；（2）高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或黏膜內(nèi)分化型癌，無潰瘍時(shí)無論腫瘤大??；（3）高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或黏膜內(nèi)分化型癌，有潰瘍時(shí)腫瘤長(zhǎng)徑≤3 cm；（4）黏膜下SM1層浸潤(rùn)分化型癌，腫瘤長(zhǎng)徑≤3 cm；（5）黏膜內(nèi)低分化型腺癌，腫瘤長(zhǎng)徑≤2 cm；（6）ESD治療成功，無術(shù)中嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生；（7）ESD術(shù)前及術(shù)后評(píng)估為出血低?；颊撸唬?）ESD術(shù)后接受規(guī)范艾司奧美拉唑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲或＞80歲；（2）ESD治療失敗，或術(shù)中、術(shù)后有其他嚴(yán)重并發(fā)癥者（如穿孔）；（3）ESD術(shù)后出血危險(xiǎn)度分級(jí)為高危；（4）ESD術(shù)后接受艾司奧美拉唑治療不足1周。其中ESD術(shù)后出血危險(xiǎn)度分級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）ESD術(shù)后潰瘍面≥4 cm；（2）長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝藥物；（3）病變位于賁門胃底；（4）操作時(shí)間長(zhǎng)（＞60 min）。存在以上情況任意1條為高危，無上述情況者為低危?；颊呒凹覍僦榫炇鹗中g(shù)同意書；本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均行ESD術(shù)，試驗(yàn)組患者于術(shù)后采取小劑量治療方案：給予艾司奧美拉唑（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163102）20 mg、2次/d靜脈注射，治療3 d，3 d后改為口服制劑艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊（重慶萊美藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130095）20 mg，1次/d，繼續(xù)治療4周。對(duì)照組患者采取標(biāo)準(zhǔn)劑量治療方案：給予艾司奧美拉唑40 mg、2次/d靜脈注射，治療3 d，3 d后改為口服制劑艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊，20 mg，2次/d，繼續(xù)治療8周。所有患者ESD術(shù)后留院觀察1周，兩組患者術(shù)后均進(jìn)行常規(guī)留置胃管、禁食、補(bǔ)液等治療。

1.3 觀察標(biāo)準(zhǔn) （1）潰瘍愈合質(zhì)量。分別于行ESD術(shù)后4周及8周對(duì)兩組患者行電子胃鏡檢查，觀察再生黏膜組織學(xué)成熟度評(píng)估潰瘍愈合質(zhì)量，根據(jù)Pan分級(jí)將再生黏膜組織學(xué)成熟度劃分如下。①差：絨毛細(xì)胞、新生上皮少，完整性低，存在大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；②良：絨毛、上皮結(jié)構(gòu)完整性較差，炎性浸潤(rùn)為中度，毛細(xì)管、腺體較少；③優(yōu)：上皮結(jié)構(gòu)、絨毛均完整，炎性浸潤(rùn)較少，毛細(xì)血管及腺體多。（2）術(shù)后遲發(fā)型出血率。評(píng)估兩組患者ESD術(shù)后遲發(fā)性出血情況；遲發(fā)性出血指ESD結(jié)束時(shí)無活動(dòng)性出血，而在術(shù)后具備以下任意1項(xiàng)者判斷為出血。①癥狀：頭暈、嘔血、黑便等不適；②血紅蛋白下降＞20次g/L；③血壓下降＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或心率增加＞20次/min；④胃管內(nèi)抽出新鮮血液；⑤胃鏡檢查提示ESD術(shù)后創(chuàng)面出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)后不同時(shí)間再生黏膜組織學(xué)成熟度比較 術(shù)后4周，試驗(yàn)組再生黏膜組織學(xué)成熟度評(píng)價(jià)為優(yōu)的有29例（36.25%），顯著多于對(duì)照組17例（21.25%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后8周，試驗(yàn)組再生黏膜組織學(xué)成熟度評(píng)價(jià)為優(yōu)的有43例（53.75%），與對(duì)照組44例（55.00%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組早期胃癌或癌前病變患者ESD術(shù)后不同時(shí)間再生黏膜組織學(xué)成熟度比較[例（%）]

2.2 兩組患者術(shù)后不同時(shí)間遲發(fā)性出血發(fā)生率比較術(shù)后4周，試驗(yàn)組遲發(fā)性出血率為2.50%（2/80），顯著低于對(duì)照組11.25%（9/80），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.783，P＜0.05）；術(shù)后8周，兩組患者遲發(fā)性出血率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.006，P＞0.05）。見表2。

表2 兩組早期胃癌或癌前病變患者ESD術(shù)后不同時(shí)間遲發(fā)性出血發(fā)生情況比較

3 討 論

臨床上胃癌發(fā)病率一直占據(jù)惡性腫瘤的前5位，我國(guó)作為胃癌高發(fā)性國(guó)家，發(fā)病、死亡人數(shù)占全球的50%左右［4］。近年來，臨床上一直致力于胃癌的早診早治，隨著ESD的發(fā)展，該術(shù)式已成為早期胃癌的首選治療方法，并在臨床上得到推廣和普及。ESD是一種新型微創(chuàng)術(shù)式，相較于傳統(tǒng)開放式手術(shù)，有著創(chuàng)傷小、切除率高、并發(fā)癥較少等優(yōu)勢(shì)，在胃、食管等上消化道早期腫瘤的診療過程中發(fā)揮重要作用［5］。但ESD術(shù)后易發(fā)生延遲性出血等并發(fā)癥，不僅對(duì)疾病的治療效果產(chǎn)生嚴(yán)重影響，同時(shí)癥狀嚴(yán)重患者可能會(huì)因大出血出現(xiàn)生命危險(xiǎn)，因此如何有效預(yù)防及控制ESD術(shù)后并發(fā)癥尤其是術(shù)后出血已成為目前臨床上亟需解決的問題。ESD術(shù)后延遲性出血是指患者手術(shù)后4周內(nèi)發(fā)生的出血，常見于術(shù)后24 h內(nèi)，大多發(fā)生于術(shù)后1周內(nèi)，臨床癥狀表現(xiàn)為黑便、嘔血及血紅蛋白較術(shù)前一定程度下降［6］。ESD術(shù)后潰瘍又稱醫(yī)源性潰瘍或人造潰瘍，屬于機(jī)械性、醫(yī)源性［7］，潰瘍底部存在較多小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，在胃蛋白酶及胃酸腐蝕下易破裂出血，從而導(dǎo)致遲發(fā)性出血的發(fā)生，因此，在該時(shí)間窗內(nèi)對(duì)患者給予有效抑酸、促進(jìn)潰瘍盡快愈合等措施可有效預(yù)防遲發(fā)性出血的發(fā)生［8］。

有研究表明，質(zhì)子泵抑制劑在相較于H2受體阻滯劑在預(yù)防遲發(fā)出血方面效果更佳［9］，質(zhì)子泵抑制劑通過抑制Na-K-ATP酶的活性，減少胃酸分泌，以達(dá)到迅速提升胃內(nèi)pH值的目的，降低不良因素對(duì)創(chuàng)面的刺激，加快潰瘍愈合，減少再出血。目前臨床上質(zhì)子泵抑制劑已成為預(yù)防ESD術(shù)后出血的首選一線藥物［10］，但對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用療程及劑量選擇方面還存在爭(zhēng)議，有研究提示大劑量質(zhì)子泵抑制劑治療方案相較于標(biāo)準(zhǔn)劑量療法并無優(yōu)勢(shì)，本研究即探討小劑量質(zhì)子泵抑制劑治療方案對(duì)預(yù)防低危ESD術(shù)后出血的療效進(jìn)行分級(jí)研究，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組術(shù)后4周出血率顯著低于對(duì)照組，且試驗(yàn)組術(shù)后4周潰瘍愈合質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。這表明小劑量、短療程質(zhì)子泵抑制劑可有效降低低危ESD術(shù)后出血率，同時(shí)能夠快速改善再生黏膜組織學(xué)成熟度。

綜上所述，小劑量、短療程質(zhì)子泵抑制劑可有效預(yù)防低危ESD術(shù)后出血，加快潰瘍恢復(fù)，在保證低出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上可降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為ESD術(shù)后依據(jù)危險(xiǎn)度分層制定個(gè)體化最佳用藥方案提供研究依據(jù)。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。