腎移植受者伴危重癥多神經(jīng)肌病的研究進(jìn)展

楊靖波 白生亮 綜述 劉懿禾 審校

隨著器官移植技術(shù)的普及,移植受者逐年增多,一系列并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量,其中包括危重癥多神經(jīng)肌病(CINM)。CINM結(jié)合了危重癥多神經(jīng)病(critical illness polyneuropathy,CIP)和危重癥肌病(critical illness myopathy,CIM)的臨床特征,影響肢體和呼吸肌遠(yuǎn)端軸突的感覺多神經(jīng)病,其中肢體受累是對稱的,下肢末端較顯著,肌無力通常遠(yuǎn)端比近端更明顯。由于目標(biāo)人群及評價時機(jī)、所使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)等因素不同,CINM的發(fā)病率尚不明確[1-2]。CINM神經(jīng)肌肉損傷需要長時間恢復(fù),甚至不能完全恢復(fù),出院6～12月,仍有患者主訴虛弱、疲勞、認(rèn)知能力改變[3],嚴(yán)重者可能致殘甚至致死。Latronico等[1]對臨床和電生理診斷為CINM的成人患者進(jìn)行薈萃分析,隨訪3～6月,68%康復(fù),28%遺留殘疾,常有肌肉萎縮、跌倒等事件報告。我們曾診治1例成年女性CINM患者,腎移植術(shù)后3個半月因重癥肺炎入院,經(jīng)搶救,肺炎好轉(zhuǎn),四肢肌肉急性受累,呈遲緩性對稱性癱瘓,伴顯著的肌萎縮,肌無力累及呼吸肌,造成患者脫機(jī)困難,神經(jīng)電圖肌電圖檢查提示四肢多發(fā)性對稱性周圍神經(jīng)損害,診斷為CINM(圖1)[5-6]。頭面部及眼部肌肉受累輕且恢復(fù)快,2周后面肌功能恢復(fù),脫機(jī)亦成功,但四肢肌肉力量恢復(fù)慢。Hermans 等[4]通過電生理測試(EPS)和活檢發(fā)現(xiàn)高達(dá)100%的ICU患者具有CIP或CIM的跡象,原位肝移植患者中CINM發(fā)病率約為7%,腎移植受者中急性股神經(jīng)損傷和移植物抗宿主相關(guān)神經(jīng)病偶見報道,而CINM卻未見報道。筆者推斷,腎移植受者常合并肌營養(yǎng)不良、尿毒癥腦病、神經(jīng)肌肉病變等,掩蓋CINM的癥狀表現(xiàn),導(dǎo)致臨床醫(yī)師不能早期發(fā)現(xiàn)CINM,延誤甚至遺漏對其做出正確的診斷及合理的預(yù)防和治療。為此本文就腎移植受者CINM危險因素、可能的發(fā)生機(jī)制及預(yù)防和治療作一綜述。

圖1 重癥監(jiān)護(hù)病房獲得性肌無力(ICU-AW)診斷流程圖[5-6]MRC:醫(yī)學(xué)研究理事會評分;NCS:神經(jīng)傳導(dǎo)檢查(神經(jīng)電圖);EMG:肌電圖;CSNAP:感覺神經(jīng)動作電位;CMAP:最大復(fù)合肌肉動作電位;EEG:腦電圖;CSF:腦脊液;CIP:危重癥多神經(jīng)病;CINM:危重癥多神經(jīng)肌病;CIM:危重癥肌?。籑RI：磁共振檢查

危險因素

CINM的危險因素包括[7-8]:(1)疾病因素:持續(xù)兩個及兩個以上器官功能障礙伴或不伴全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS);ICU留住時間;高血糖;腎衰竭和腎臟替代療法;高滲;低蛋白血癥;神經(jīng)系統(tǒng)功能衰竭;膿毒癥;(2)藥物因素:血管加壓素和兒茶酚胺使用時間;神經(jīng)肌肉阻滯劑;糖皮質(zhì)激素;(3)其他因素:女性;胃腸外營養(yǎng);制動;機(jī)械通氣;高齡等。

上述CINM危險因素,多數(shù)伴隨腎移植受者整個生命周期,需注意預(yù)防CINM。

發(fā)生機(jī)制

目前CINM發(fā)病機(jī)制尚不明確,相關(guān)基礎(chǔ)研究結(jié)果也不完全一致。CIP與多器官功能障礙相似,涉及微循環(huán)、細(xì)胞和代謝病理生理學(xué)機(jī)制,而CIM涉及肌萎縮,中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能共同調(diào)節(jié)CIP和CIM的發(fā)展。移植受者CINM發(fā)生機(jī)制目前未見報道,根據(jù)腎移植受者機(jī)體狀態(tài)結(jié)合CINM相關(guān)文獻(xiàn),分析腎移植受者發(fā)生CINM的可能機(jī)制如下。

肌肉蛋白合成及分解失衡肌肉蛋白合成及分解的不平衡引起的肌肉總量凈丟失是導(dǎo)致肌萎縮的主要機(jī)制[9]。慢性腎衰竭患者,因疾病加之限制飲食,長期規(guī)律透析,臥床制動等,營養(yǎng)不良時有發(fā)生[10]。蛋白質(zhì)一能量消耗(PEW)普遍存在于慢性腎臟病(CKD)患者中,18%～75%CKD患者存在營養(yǎng)不良,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,PEW是不良預(yù)后和高死亡率的獨(dú)立危險因素之一,年死亡率達(dá)30%[11]。研究表明,低蛋白飲食能夠降低腎小球的負(fù)擔(dān),但不能阻止某種程度上蛋白質(zhì)的分解,不能保證氮平衡[12]。蛋白攝入量的限制及中小分子經(jīng)血液凈化的丟失,造成肌肉總量丟失嚴(yán)重。慢性腎衰竭,規(guī)律透析患者及腎移植術(shù)后長期應(yīng)用免疫抑制劑患者,免疫力低下,易合并感染,感染一旦發(fā)生,分解代謝增加,進(jìn)一步減少肌肉含量,增加肌肉萎縮。

蛋白質(zhì)溶解蛋白質(zhì)溶解是通過多個細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)的。制動、炎癥、細(xì)胞能量應(yīng)激和攝入不足,均參與轉(zhuǎn)錄因子FoxO家族刺激泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)介導(dǎo)泛素連接蛋白1和肌肉特異性環(huán)指蛋白1(MuRF1)及幾種自噬基因的表達(dá)[13]。在肌肉萎縮的動物模型中激活的主要蛋白溶解途徑是UPS。自噬，一種能夠大量降解細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)的細(xì)胞過程,主要消除細(xì)胞蛋白聚體以及完整的細(xì)胞器,在肌肉萎縮的誘導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。自噬程度的滴定似乎對維持健康的肌肉質(zhì)量至關(guān)重要：自噬增加,蛋白質(zhì)溶解,肌肉萎縮;自噬太少,有毒產(chǎn)物積累,肌肉退化,自噬完全缺失,肌纖維蛋白聚集物融合、線粒體狀態(tài)異常,氧化應(yīng)激增強(qiáng),肌纖維變性。在人類,卻得出不一致的結(jié)果,一些研究中,急性CIM和膿毒癥患者萎縮骨骼肌MuRF1和(或)atrogin-1表達(dá)上調(diào)[14],提示蛋白水解增加,另一些研究中結(jié)果相反。有報道提出,自噬誘導(dǎo)ICU患者隔膜蛋白水解,也有報道顯示,危重患者的外周肌肉中成熟自噬小泡減少和已知被自噬降解的蛋白質(zhì)p62積累[15]。

蛋白質(zhì)合成炎癥和老齡可抑制肌纖維肥厚生長,影響肌肉再生生長(衛(wèi)星細(xì)胞增殖)。在CIM中,刺激肌肉生長的細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)是否被關(guān)閉存在爭議。磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT途徑是迄今為止已知的最有影響力的網(wǎng)絡(luò),可以誘導(dǎo)肌肉蛋白的合成和肌肉生長[16]。炎性細(xì)胞因子[17]通過降低真核起始因子4E/真核起始因子4G(eIF4E/eIF4G)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的磷酸化,從而減少激活的主動翻譯起始因子復(fù)合物而進(jìn)一步降低蛋白質(zhì)的翻譯。全身炎性因子的應(yīng)答導(dǎo)致肌肉中的促炎因子的局部增加,促炎因子白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)均與胰島素抵抗相關(guān),胰島素信號受損,蛋白質(zhì)合成減少。

制動可導(dǎo)致肌肉萎縮甚至炎癥反應(yīng)幾小時臥床或深度鎮(zhèn)靜,人體即開始發(fā)生肌肉萎縮,機(jī)械通氣結(jié)合鎮(zhèn)靜可導(dǎo)致膈肌癱?；顒訙p少及骨骼肌制動等使骨骼肌利用率降低,肌肉激活頻率降低、時間縮短,肌肉的機(jī)械去負(fù)荷會觸發(fā)一連串的反應(yīng),如減緩蛋白質(zhì)合成,加速蛋白質(zhì)水解,增加細(xì)胞凋亡,使慢速和快速抽動的肌纖維的比例、收縮力、密度和供氧能力發(fā)生改變最終導(dǎo)致肌萎縮和肌無力[18]。機(jī)械通氣支持下,呼吸肌失去機(jī)械活動,肌鈣蛋白、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3和UPS的上調(diào)和干擾,導(dǎo)致蛋白水解增加。

周圍神經(jīng)損害與CIP相關(guān)的功能性肌電圖變化的一種解釋是神經(jīng)內(nèi)膜電位的喪失。軸突慢鉀通道在動作電位期間被激活,并負(fù)責(zé)產(chǎn)生恢復(fù)周期后期超氧化階段。電生理學(xué)測試顯示腎功能不全、血鉀水平升高和膜去極化之間顯著相關(guān),表明在腎功能受損的患者中,高鉀血癥有助于CIP的發(fā)展,合并腎臟疾病使CIP加重,并導(dǎo)致預(yù)后不良。高鎂血癥、低鉀血癥、高鈣血癥、低磷血癥等可導(dǎo)致神經(jīng)肌肉電信號傳導(dǎo)異常,引起暫時性肌無力。電壓依賴性鈉通道參與神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié),鈉通道的失活似乎是大鼠在危重疾病期間獲得的可逆性神經(jīng)病變的基礎(chǔ)[19]。葡萄糖的被動吸收會導(dǎo)致神經(jīng)元中活性氧的產(chǎn)生增加和清除缺乏,葡萄糖誘導(dǎo)的磷酸鹽消耗可引起軸突退化,研究表明,CIP程度與血糖水平及ICU住院時間相關(guān),提示既往糖尿病患者更易患CIP[20]。

神經(jīng)肌肉阻滯神經(jīng)肌肉阻滯可延長呼吸肌及外周肌肉功能受損,并可瞬時增加肌無力癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[21]。氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、激發(fā)-收縮耦聯(lián)受損和肌肉膜的不可興奮性都可能導(dǎo)致急性CIM中肌肉的收縮能力受損。正常線粒體功能的喪失會導(dǎo)致細(xì)胞能量狀態(tài)降低,誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生增加,從而加速肌肉的疲勞和無力。正常的興奮-收縮耦聯(lián)依賴于Ca2+的亞細(xì)胞定位和胞質(zhì)化的嚴(yán)格調(diào)控,橫紋肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(SR)利阿諾定受體鈣釋放通道(RyR1)和Ca2+-ATP酶通道(SERCAs)維持Ca2+水平。壓力誘導(dǎo)的慢性交感神經(jīng)活動升高(SNA)通過促進(jìn)RyR1通道的“泄漏”和損害SERCAs,使興奮-收縮脫耦聯(lián)[22]。慢性炎癥增加自由基的合成,活性氧和一氧化氮(NO)均可通過改變收縮蛋白機(jī)制和干擾肌絲的相互作用來抑制肌-纖維體蛋白的收縮作用。阿片類藥物通過對平滑肌的膽堿能效應(yīng)增加肺血管阻力,減少胸壁順應(yīng)性,降低膈神經(jīng)興奮性和膈肌的運(yùn)動[23],使得分鐘通氣量降低。

周圍神經(jīng)微循環(huán)損害CIP是一種遠(yuǎn)端軸突感覺運(yùn)動多神經(jīng)病,電生理學(xué)研究表明,除了不正?；蜉p微降低的神經(jīng)傳導(dǎo)速度外,復(fù)合神經(jīng)動作電位和感覺神經(jīng)動作電位的幅度也有所降低。疾病早期活檢發(fā)現(xiàn),大多數(shù)感覺神經(jīng)雖然感覺神經(jīng)動作電位(SNAPs)[24]減少,但表面看似正常。即使在死于CIP的患者中,尸檢時對前盤、頸根和腰骶根的檢查也沒有顯示出CIP的組織學(xué)病理特征。既然疾病早期未發(fā)現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)損傷,那么血-神經(jīng)屏障(BNB)損傷便成為可能的致病原因。微血管改變導(dǎo)致營養(yǎng)神經(jīng)的毛細(xì)血管灌注不足,并通過局部缺氧導(dǎo)致酸性代謝物的積累最終引起軸向去極化是最可能的解釋。對此有兩種假設(shè),假設(shè)一認(rèn)為在膿毒血癥或SIRS中,如內(nèi)毒素、低氧血癥或其他促炎劑(TNF-α、血清素和組胺)釋放導(dǎo)致微血管損傷。CINM患者內(nèi)皮細(xì)胞選擇素的表達(dá)增加,可作為神經(jīng)外和神經(jīng)內(nèi)膜血管的內(nèi)皮細(xì)胞被激活的證據(jù)。另一假設(shè)認(rèn)為,低分子量的神經(jīng)毒性因子可能在功能上破壞BNB,這一假設(shè)存在爭議,并不是所有CIP患者中都檢測到可識別的循環(huán)介質(zhì)或神經(jīng)毒素。新的體外模型發(fā)現(xiàn),磁共振成像[25]可以評估體內(nèi)BNB的破壞,為未來研究提供了思路。

預(yù)防和治療

預(yù)防CINM尚無有效的針對性治療,重在預(yù)防。(1)改善營養(yǎng),包括腎移植術(shù)前及術(shù)后營養(yǎng)治療,強(qiáng)調(diào)增加肌肉量,尤其是經(jīng)歷長期規(guī)律透析的患者。(2)盡量縮短腎移植術(shù)后ICU留住時間,積極控制原發(fā)病。(3)根據(jù)病情變化,及時調(diào)整呼吸機(jī)模式及參數(shù),降低機(jī)械通氣支持力度。(4)減少鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜劑用量及應(yīng)用時間。(5)強(qiáng)化胰島素治療,嚴(yán)格控制血糖。(6)維持循環(huán)穩(wěn)定,保證臟器組織供血供氧。(7)維持電解質(zhì)穩(wěn)定。(8)盡早啟動功能鍛煉,避免或減少制動等。

治療早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可明顯改善CINM預(yù)后。研究顯示危重病期間周圍神經(jīng)和肌肉的電生理改變是可逆性功能性改變,可在數(shù)小時內(nèi)迅速恢復(fù)正常動作電位,幾乎無組織學(xué)改變,僅有少量肌纖維壞死。經(jīng)過正規(guī)康復(fù),健康的肌肉生物學(xué)和細(xì)胞信號就會回復(fù)到正?；蚪咏５幕€,肌肉功能完全恢復(fù),如果康復(fù)延遲或不完全,肌肉功能將受損[26]。研究者們探討安全的以結(jié)果為導(dǎo)向的物理干預(yù),確定ICU-AW患者的最佳干預(yù)指南(表1)[27-29]。

表1 CINM物理治療干預(yù)技術(shù)

綜上所述,CINM的預(yù)防仍為重中之重。因需要長期應(yīng)用激素及免疫抑制劑,腎移植受者易合并糖脂代謝異常、感染等合并癥,嚴(yán)重時危及生命,需注意監(jiān)測免疫狀態(tài),將激素用量減至最小有效劑量,尤其應(yīng)注意根據(jù)病情及時調(diào)整免疫抑制方案。建議定期監(jiān)測血糖血脂,發(fā)生危重癥時根據(jù)患者具體病情定血糖控制范圍。由于去神經(jīng)化導(dǎo)致的持續(xù)肌膜去極化會阻礙恢復(fù),有必要通過神經(jīng)肌肉電生理學(xué)方法評估ICU-AW患者的預(yù)后及指導(dǎo)康復(fù)治療[30],建議間斷和限制性使用鎮(zhèn)靜劑,并在停止鎮(zhèn)靜劑時進(jìn)行神經(jīng)肌肉檢查[31]。