根除兒童口腔幽門螺桿菌預(yù)防胃內(nèi)幽門螺桿菌感染的多中心研究

黃超，彭偉強，吳海濤，程水穎，陳姣姣，趙慶波，鐘海彬，馬健，趙莉

1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬深圳沙井醫(yī)院（深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院）脾胃病科，廣東深圳518104；2.東莞口腔醫(yī)院綜合科，廣東東莞523000；3.東莞口腔醫(yī)院種植科，廣東東莞523000；4.東莞口腔醫(yī)院牙周科，廣東東莞523000；5.廣東醫(yī)創(chuàng)時代科技發(fā)展有限公司，廣東廣州511442；6.五華縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科II區(qū)，廣東梅州514400；7.青海省黃南藏族自治州人民醫(yī)院，青海黃南811300

前言

大多數(shù)幽門螺桿菌（Hp）患者是在體檢中發(fā)現(xiàn)的，有70%的人感染Hp后沒有癥狀，10%的人可能存在消化不良，10%～20%的人可能有消化道潰瘍。很多無癥狀感染患者會發(fā)生Hp相關(guān)性胃炎，盡管無癥狀，但胃粘膜已經(jīng)發(fā)生炎癥，不進行干預(yù)治療，部分患者在炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生萎縮或腸上皮化生，進一步導(dǎo)致低級別乃至高級別上皮內(nèi)瘤變等癌前病變，最后甚至惡變?yōu)榘?。目前國際共識是，不管有沒有癥狀和并發(fā)癥，Hp感染性胃炎都是一種傳染性疾病，一旦發(fā)現(xiàn)，必須根除Hp。但目前根除Hp的主要方法為PPI聯(lián)合鉍劑及兩種抗生素，這一方法不適用于患兒，且不少患兒采用不規(guī)范治療導(dǎo)致Hp耐藥［1］。另外，中國人平均Hp感染率高達(dá)59%，其中兒童的感染率平均為40%，即便是無癥狀兒童感染率也非常高，如四川省南充市無癥狀兒童Hp感染的流行病學(xué)調(diào)查顯示Hp陽性率為18.16%（223/1 228）［2］。我國各地區(qū)Hp感染率差異顯著［3］。這么高的感染率和地區(qū)差異性是因為Hp存在于口腔中，主要傳播途徑為“口-口”傳播，中國口腔衛(wèi)生及使用公筷習(xí)慣差異是導(dǎo)致上述情況的主要原因。可否通過殺滅口腔中的Hp對傳染源和傳播途徑加以控制，從而降低胃內(nèi)Hp感染率呢？本研究針對這個設(shè)想進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2019年11月～2020年12月間在廣東省深圳市2 所幼兒園、廣東省東莞市2 所幼兒園、廣東省梅州市1所幼兒園以及青海省黃南藏族自治州2所幼兒園就讀的兒童，口腔Hp陽性，但血清Hp抗體陰性并C13呼氣試驗陰性兒童共計427 例，平均年齡（4.6±1.2）歲。將患者隨機分為“無幽梅”抗Hp牙膏治療試驗組與普通牙膏治療對照組。兩組患兒性別、年齡、牙菌斑指數(shù)、父母親口腔保健態(tài)度指數(shù)、兒童口腔清潔能力、少數(shù)民族占比以及生活質(zhì)量指數(shù)等一般資料見表1。兩組開始治療前各項基本狀況指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組對象基本資料比較Tab.1 Comparison of basic information between two groups

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡3 周歲（含）至6 周歲（含）兒童，性別不限；②口腔Hp檢測陽性：采用套式PCR 技術(shù)對Hp基因組DNA 860 bp 片段的兩套引物進行分析，這些引物已被其他研究人員報道為高度敏感和特異的；③血清Hp抗體陰性及C13呼氣試驗陰性；④1個月內(nèi)未服用抗生素。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對黃芩、金銀花、烏梅過敏的兒童；②不能按照要求刷牙的兒童；③不愿意參與研究的兒童。

1.3 方法

研究對象按照1：1比例，隨機分為使用“無幽梅”牙膏試驗組與使用普通牙膏對照組。試驗組和對照組每天早晚各刷牙1 次，每次不少于3 min，連續(xù)3 個月，療程結(jié)束后采用套式PCR 技術(shù)對Hp基因組DNA 860 bp 片段的兩套引物進行分析?？谇籋p根除率是指療程結(jié)束后，套式PCR 復(fù)查口腔Hp陰性所占的比例。之后，重新分組，將口腔Hp陽性及陰性的患者各分為一組，分別為口腔Hp陽性組及口腔Hp陰性組，1年后，行C13呼氣試驗檢查，分析兩組患者胃內(nèi)Hp感染情況。

1.4 質(zhì)量控制

為防止偏倚的發(fā)生：①嚴(yán)格執(zhí)行隨機雙盲試驗，分組符合均衡性檢驗標(biāo)準(zhǔn)；②兩種牙膏均由廣東醫(yī)創(chuàng)時代科技發(fā)展有限公司贈送，普通牙膏除未添加3種天然藥物外，其余包括外包裝、膏體成分、膏質(zhì)色澤與“無幽梅”牙膏保持一致；③采用兒童圓弧刷牙法：刷前牙時上下牙齒相對，選擇直徑較細(xì)的小頭軟毛牙刷（由廣東醫(yī)創(chuàng)時代科技發(fā)展有限公司贈送），放在上頜最后一顆磨牙的頰側(cè)，以圓弧的動作從上頜牙齦拖拉到下頜牙齦。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 22.0 進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用成組t檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 使用“無幽梅”牙膏的試驗組與使用普通牙膏的對照組口腔Hp根除率比較

3個月療程結(jié)束后，普通牙膏組未完成試驗12人，口腔Hp根除例數(shù)25例，根除率為12.43%（25/201）。“無幽梅”牙膏組未完成試驗11人，口腔Hp根除例數(shù)為192例，根除率為94.58%（192/203），兩組牙膏口腔Hp根除率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 口腔Hp 陽性組與口腔Hp 陰性組胃內(nèi)Hp 感染率比較

口腔Hp陰性組合計217 人，口腔Hp陽性組合計187 人。1年后口腔Hp陰性組未進行C13呼氣試驗21人，未完成試驗率為9.68%（21/217），經(jīng)C13呼氣試驗證實胃內(nèi)Hp陽性患者1 人，感染率為0.51%（1/196）；口腔Hp陽性組失訪18 人，失訪率為9.63%（18/187），經(jīng)C13呼氣試驗證實胃內(nèi)Hp陽性患者11 人，感染率為6.51%（11/169）。兩組胃內(nèi)Hp感染率具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。

3 討論

口腔內(nèi)存在Hp且與多種口腔疾病密切相關(guān)［4］。Leimola-Virtanen 等［5］對發(fā)生在頰粘膜（11 例）、唇粘膜（6例）、唇溝處粘膜（4例）、舌部（4例）、頰側(cè)附著齦（2 例）以及腭側(cè)牙齦（2 例）共29 例口腔潰瘍作活體檢查，病程1月～10年不等，粘膜損害表現(xiàn)為周圍繞以苔蘚樣改變的潰瘍16 例，單個萎縮性潰瘍者7 例，阿弗它潰瘍6 例，所有活檢標(biāo)本均行HpDNA 原位檢測，其中6例HpDNA陽性，HpDNA定位于潰瘍的表面或靠近潰瘍面的上皮細(xì)胞中，甚至在肉芽組織中亦見到HpDNA，且發(fā)現(xiàn)HpDNA 陽性的潰瘍均位于頰粘膜，由此可見口腔潰瘍的發(fā)生可能與Hp感染相關(guān)。Desai 等［6］對牙菌斑和胃中Hp的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，24 例消化不良患者的Hp檢測，牙菌斑為98%，胃體部為70%，胃竇部為67%，抗Hp治療后，患者胃粘膜中Hp均根除，而牙菌斑中則持續(xù)存在，故Hp再感染可能來源于牙菌斑中的Hp。Shames等［7］研究發(fā)現(xiàn)牙菌斑中的Hp酶切圖譜與胃粘膜標(biāo)本中一致，證實不同部位感染相同菌株的Hp。Schein等［8］發(fā)現(xiàn)Hp的自然“居住地”是牙周袋，這樣一個良好的微需氧環(huán)境適合Hp生存。Shimada 等［9］用PCR 檢測胃炎患者唾液中的Hp，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽性率為24.3%，說明口腔是Hp的一個寄居部位。上述研究提供了以下科學(xué)論據(jù)，包括口腔內(nèi)存在Hp，Hp可存在口腔粘膜、牙菌斑、牙周袋以及唾液中，口腔Hp與多種口腔疾病密切相關(guān)，口腔Hp與胃內(nèi)Hp同源，根除胃內(nèi)Hp的方法不能根除口腔Hp。但可否通過根除口腔Hp降低胃內(nèi)Hp感染率，如果可能，將有重要意義，特別是針對兒童胃內(nèi)Hp感染的預(yù)防有重要意義。Hp被列為一類致癌因子，其重要原因之一就是兒童期感染Hp，導(dǎo)致Hp長期存在于人體內(nèi)，進而有發(fā)生胃癌的可能性。事實上，Berkowicz等［10］研究某個弱智學(xué)校學(xué)員的Hp感染率，該校學(xué)員通過“口-口”傳播Hp相關(guān)疾病的機率很高，對該校的進一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)學(xué)員血清中Hp抗體陽性率達(dá)60%～80%。因此根除口腔Hp可能是防止胃Hp感染的重要措施。為此，本研究從兒童角度出發(fā)，采用前瞻隨機研究，口腔Hp陽性及陰性兒童隨訪1年，結(jié)果表明胃內(nèi)感染率存在統(tǒng)計學(xué)差異。其次，本研究再次證實“無幽梅”中藥牙膏根除口腔Hp的可行性，也為挖掘中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，從中醫(yī)藥角度出發(fā)研制抗Hp方法提供了全新思路［11］，更為重要的是本研究為從兒童出發(fā)預(yù)防Hp感染提供了新手段。