加味人參養(yǎng)榮丸對維持性血透腎性貧血鐵調(diào)素的影響

黃 玲 易琴霞 侯延軍 石春珍

腎性貧血是慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD) 的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,是指各種腎臟病致腎功能下降時,腎臟促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)生成減少及血漿中一些毒性物質(zhì)干擾紅細(xì)胞生成并縮短其壽命而導(dǎo)致的貧血[1]。有研究顯示CKD接受血液透析治療的患者腎性貧血發(fā)生率為62.1%[2]。腎性貧血常常會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時也會增加就醫(yī)成本，且還會增加患者血管硬化和左心室肥厚的風(fēng)險，同時心血管事件發(fā)生的概率也會明顯增加。我科運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療本病，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇九江市中醫(yī)醫(yī)院2019年9月—2020年10月收治的維持性血透腎性貧血患者60例作為研究對象，患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書，通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意開展研究，將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組30例，對照組30例。其中，對照組30例中，男17例，女13例；平均年齡(48.36±9.68)歲；平均病程(5.98±2.24)年。治療組30例中，男15例，女15例；平均年齡(51.26±10.60)歲；平均病程(6.13±2.61)年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依照美國國家腎臟病協(xié)會[3]“腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)”(K/DOQI)慢性腎衰竭伴有貧血患者，GFR<10 ml/(min·1.73 m2),血紅蛋白(Hb)在60～100 g/L，并除外其他原因?qū)е碌呢氀?。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證分型按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中“中藥新藥治療慢性腎功能衰竭臨床研究指導(dǎo)原則”及“中藥新藥治療血虛證臨床研究指導(dǎo)原則”綜合制定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷符合慢性腎臟病診斷，并處于CKD V期，且進(jìn)行維持性血液透析治療已達(dá)3個月以上的患者；符合CKD腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇輕度和中度貧血的患者；符合慢性腎功能衰竭的診斷辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，且符合中醫(yī)血虛證證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18周歲(含)以上，且感染、酸中毒、高血壓、心衰等得到有效控制；已簽署知情同意書。

1.4 方法

1.4.1 治療方法全部患者均采用德國費(fèi)森尤斯F4008B透析機(jī),聚砜膜(F6)透析器,膜面積1.3 m2,碳酸氫鹽透析,每周透析8～12 h。所有患者標(biāo)準(zhǔn)化透析量(KT V)1.2±0.3。2組患者均適當(dāng)休息，糾正水、電解質(zhì)平衡紊亂，同時優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食及降血壓、糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿代謝失衡等。對照組：給予右旋糖酐鐵分散片(生產(chǎn)廠家: 江西華太有限公司，規(guī)格:25 mg/片，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字 H20051946) 聯(lián)合重組人促紅素注射液(生產(chǎn)廠家:深圳新鵬生物醫(yī)藥有限公司，規(guī)格: 4000 IU/1 ml/支，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字S20113003)治療。其中口服右旋糖酐鐵分散片每次2片，每日3 次，重組人促紅素注射液皮下注射1 次4000 IU，每周1～2 次。治療組：在對照組基礎(chǔ)上加口服加味人參養(yǎng)榮丸治療。具體藥物組成為：炙黃芪30 g，生曬參15 g，炒白術(shù)20 g，茯苓20 g，陳皮15 g，全當(dāng)歸50 g，生薏苡仁20 g，白芍15 g，山藥20 g，山萸肉30 g,熟地黃30 g，遠(yuǎn)志20 g，炙甘草10 g，肉桂15 g，五味子20 g,仙鶴草50 g，澤瀉20 g。上藥1劑，煎湯取汁，濃縮后制成濃縮丸，每劑200丸，分早晚服，每次20粒，每日3次，1個月為一個療程。2組均持續(xù)治療3個月后進(jìn)行病情評估。

1.4.2 觀察指標(biāo)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中慢性腎功能衰竭癥狀分級量化表進(jìn)行評分，按照輕(1 分)、中(2 分)、重(3 分) 對臨床癥狀進(jìn)行計分。觀察2組總有效率、治療前后中醫(yī)證候積分及血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、鐵蛋白、鐵調(diào)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平比較。

1.4.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效: 紅細(xì)胞壓積(HCT)> 35% 或改善≥10%，血紅蛋白濃度(Hb)≥100 g/L,貧血臨床癥狀基本緩解；有效: HCT上升≥5%，Hb上升≥100 g/L,貧血癥狀好轉(zhuǎn)；無效: 臨床癥狀以及HCT、Hb 等指標(biāo)無明顯改善。中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)癥狀積分值變化(%)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效:積分變化≥70%;有效:積分變化30%～69%;無效:積分變化≤29%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療總有效率比較對照組總有效率為70.00%，治療組總有效率為93.33%，2組比較，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療總有效率比較 (例，%)

2.2 2組患者治療前后證候積分比較治療組在證候積分方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后證候積分比較 (例，

2.3 2組患者治療前后血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、鐵蛋白、鐵調(diào)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平比較治療組在血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、鐵蛋白、鐵調(diào)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、鐵蛋白、鐵調(diào)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平比較 (例，

3 討論

腎性貧血；是指因各種 CKD 進(jìn)展所引起的貧血，是 CKD 的重要臨床表現(xiàn)，是 CKD 患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素。CKD 患者的貧血為造血功能障礙性貧血，屬正常細(xì)胞、正常色素性貧血。最常見的貧血可逆因素為缺鐵性貧血，除此之外，≤10% 的血液透析患者還存在著缺乏維生素B12及葉酸[5]。多個指南推薦[6]，常規(guī)使用小劑量靜脈鐵劑比口服鐵劑能更好地預(yù)防鐵缺乏并且促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，可顯著改善CKD 患者鐵儲備和長期生存率[7]。EPO缺乏和鐵的利用不足是引起腎性貧血的主要原因。由于CKD患者鐵調(diào)素上升，小腸的鐵吸收受到抑制、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞的鐵釋放減少[8]，鐵在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的堆積，尤其是肝臟內(nèi)，而不能被用于造血。全球首個口服類藥物HIF脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他已完成我國的Ⅲ期臨床試驗，并于2018 年底在我國優(yōu)先獲批[9]?；颊呖偟蔫F存儲是增加的，但可利用鐵不多。缺氧狀態(tài)下，低氧刺激因子可促進(jìn)EPO合成，降低鐵調(diào)素，釋放鐵，增加鐵的利用，故HIF成為腎性貧血的治療新方向。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為維持性血透腎性貧血當(dāng)屬“虛勞”“血虛”“水腫”“腎勞”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云:“腎主骨生髓”，《張氏醫(yī)通》云: “血之源頭在乎腎”，《類經(jīng)》云: “精足則血足”。腎精虧虛則髓海失養(yǎng)，血無以生，故見血虛。腎虛日久傷及脾陽，水谷精微不化，氣血生化乏源而致血虛益甚。脾虛失運(yùn)，必水濕內(nèi)停； 腎關(guān)不利，聚濕成痰，濕邪溺毒阻滯三焦。故本病病機(jī)為本虛標(biāo)實治當(dāng)健脾補(bǔ)腎，化濕泄?jié)?。正虛邪實、氣血雙虧為其基本特點,一方面腎病遷延不愈,臟腑功能失調(diào),使體內(nèi)水濕、濕熱、濁毒、瘀血等病理產(chǎn)物滯留,戕傷氣血；另一方面久病失養(yǎng)及耗損太過,脾腎兩虛,精血化源不足,封藏不固,營血虧虛不能奉養(yǎng)機(jī)體。所以本研究在西醫(yī)常規(guī)治療本病的基礎(chǔ)上，通過在經(jīng)典名著《太平惠民和劑局方》將人參養(yǎng)榮湯加薏苡仁、山藥、山萸肉、仙鶴草、澤瀉化裁為加味人參養(yǎng)榮丸，方中人參大補(bǔ)元?dú)狻B(yǎng)心補(bǔ)脾，使氣血生化有源；酸寒之白芍養(yǎng)血斂陰、兼清虛熱，二藥合用，益氣養(yǎng)血，共為君藥；當(dāng)歸、熟地黃助白芍補(bǔ)血養(yǎng)血，黃芪、白術(shù)、茯苓助人參補(bǔ)脾益氣，黃芪、白術(shù)并用能固表止汗，共為臣藥；肉桂能引導(dǎo)諸藥生血，陳皮醒脾和胃、理氣行滯，使補(bǔ)而不滯、滋而不膩，五味子補(bǔ)益心腎、寧心安神、斂肺止汗，遠(yuǎn)志安神定志，薏苡仁利濕健脾，山藥補(bǔ)脾益胃，仙鶴草補(bǔ)虛，澤瀉利濕泄?jié)幔捷侨庾萄a(bǔ)肝腎，共為佐藥；炙甘草和中益氣、調(diào)和諸藥，共為佐使。其配伍特點表現(xiàn)為：①五臟俱補(bǔ)的五臟一體觀：人參、炙黃芪、五味子補(bǔ)肺，遠(yuǎn)志養(yǎng)心，熟地黃補(bǔ)腎，當(dāng)歸、白芍、山萸肉養(yǎng)肝，白術(shù)、炙甘草、山藥、薏苡仁補(bǔ)脾；②氣能生血，血能行氣的氣血雙生觀：人參、炙黃芪、白術(shù)、茯苓健脾益氣，當(dāng)歸、熟地黃、白芍能養(yǎng)血生血；③補(bǔ)中有泄，使得邪有去處：薏苡仁、澤瀉利濕泄?jié)?，全方共奏養(yǎng)血生血、健脾益腎、化濕泄?jié)嶂πА?/p>

現(xiàn)代藥理研究對于人參養(yǎng)榮湯的試驗研究顯示：許璇等[10]在腎性貧血早期應(yīng)用該方，一方面可使內(nèi)源性EPO生成增加,刺激人體骨髓造血;另一方面通過清除尿毒癥毒素能夠使紅細(xì)胞壽命延長, 改善骨髓抑制來提高EPO活性,使得貧血得以改善。陳楚杰等[11]研究認(rèn)為該方可以促進(jìn)人體血清肌酸激酶、尿素氮、乳酸等代謝廢物的由體內(nèi)排出，降低血中色氨酸、5-羥色胺水平，升高支鏈氨基酸水平及血紅蛋白濃度，具有明顯的增強(qiáng)運(yùn)動耐力和解除疲勞作用；楊永銘等[12]認(rèn)為該方對于慢性腎功能衰竭腹膜透析患者可以增強(qiáng)體力、改善性欲，其機(jī)理可能與改善患者食欲及方中的溫陽藥可促進(jìn)患者的性激素分泌相關(guān)。近年來對于單味藥物的現(xiàn)代藥理研究顯示：黃芪注射液能降低慢性腎臟病患氧化應(yīng)激、微炎癥狀態(tài)，促進(jìn)對鐵劑的吸收和促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)性[13,14]；仙鶴草正丁醇提取物具有濃度依賴性血管舒張作用[15],仙鶴草水提物具有抗凝、促凝的雙重作用[16]；人參皂苷 CK通過增強(qiáng)腎小球濾過來促進(jìn)腎組織結(jié)構(gòu)恢復(fù)來抑制其TGF-β1的表達(dá)來減少腎組織結(jié)構(gòu)的損傷[17]，人參皂苷 Rd 可以降低血脂、抑制炎性反應(yīng)、并改善血液流變學(xué)和血管內(nèi)皮功能[18]；茯苓多糖通過激活PPAR-γ表達(dá)、抑制p38 MAPK磷酸化，保護(hù)db/db小鼠腎臟損傷[19]，一定程度抑制了DN炎癥大鼠炎癥反應(yīng)，改善糖尿病大鼠的腎臟功能[20,21]；當(dāng)歸多糖可能通過逆轉(zhuǎn)線粒體自噬失衡,改善造血功能衰竭,從而促進(jìn) AA 造血功能恢復(fù)[22],同時也可以減輕缺血再灌注大鼠腦組織中的炎癥反應(yīng)[23]；薏苡仁提取物通過調(diào)節(jié)血清 IgE、IL-4 及 IFN-γ 等炎癥因子水平和影響 AQP3、TLR2 和 TLR4的表達(dá)、抑制免疫反應(yīng)[24]；白芍總苷通過抑制炎癥因子來減輕炎癥反應(yīng)[25]；懷山藥多糖鐵可顯著升高缺鐵性貧血小鼠的RBC，Hb值[26]；山萸肉提取物具有清除DPPH·自由基的能力[27]；澤瀉乙酸乙酯可以提高糖尿病大鼠抗氧化能力，抑制炎癥因子釋放[28]；橙皮苷(Hesp)通過PI3K/AKT途徑在I/R腎臟凋亡及氧化應(yīng)激中具有保護(hù)功能[29]。

本次共觀察60例患者，其中30例使用右旋糖酐鐵分散片、重組人促紅素注射液、口服加味人參養(yǎng)榮丸治療。從總體療效上來看，治療組總有效率為93.33%，對照組總有效率為70.00%，2組經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較有明顯差異，說明治療組療效明顯優(yōu)于對照組。治療組在改善血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、鐵蛋白、鐵調(diào)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。該研究中，加味人參養(yǎng)榮湯改善腎性貧血及微炎狀態(tài)，可能與干預(yù)炎癥/鐵調(diào)素軸有關(guān)。其中黃芪注射液、人參皂苷Rd、茯苓多糖、當(dāng)歸多糖、薏苡仁提取物抑制炎癥反應(yīng)；當(dāng)歸多糖、懷山藥多糖鐵參與造血功能；人參皂苷 CK、茯苓多糖有保護(hù)腎功能、抑制腎損傷有關(guān)。綜上所述，加味人參養(yǎng)榮丸可以顯著降低腎性貧血患者鐵調(diào)素水平，改善腎性貧血及微炎狀態(tài)，期待在后期的研究中，通過運(yùn)用動物實驗來證實加味人參養(yǎng)榮湯的藥理作用。