阿法替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物及免疫功能的影響

付培彪，鄒明雷，呂晶晶，李 麗

（焦作市第二人民醫(yī)院，河南 焦作454001）

肺癌作為常見惡性腫瘤，惡性程度高且預(yù)后較差，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的重要原因。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上，多數(shù)患者就診時已處于局部晚期或存在遠處轉(zhuǎn)移，錯失了手術(shù)最佳治療時機[1]。含鉑藥物化療是治療NSCLC重要方法，但總體治療效果并不理想[2]。近年來有研究指出，腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移與新生血管形成具有密切聯(lián)系，新生血管可為腫瘤生長提供所需養(yǎng)分，為此以抗新生血管治療為切入點，能夠為NSCLC的治療提供新思路[3]。鑒于此，本研究聯(lián)合阿法替尼、貝伐珠單抗治療NSCLC，取得了理想效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年10月—2019年10月我院收治的NSCLC患者86例，按隨機數(shù)字表法將其分為兩組，每組43例。觀察組男27例，女16例；年齡27～68歲，平均（46.28±4.13）歲；腫瘤分期：Ⅲ期30例、Ⅳ期13例；病理類型：腺癌10例、鱗癌33例。對照組男25例，女18例；年齡29～68歲，平均（46.34±4.18）歲；腫瘤分期：Ⅲ期27例、Ⅳ期16例；病理類型：腺癌12例、鱗癌31例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：經(jīng)影像學、組織學及活體病理學檢查確診為NSCLC；TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；患者及家屬知情同意并簽署知情同意書；預(yù)計生存期≥6個月。排除標準：卡式評分＜70分；對本研究所用藥物不耐受；合并免疫系統(tǒng)疾病；存在放化療禁忌證；肝、腎功能不全。

1.2 方法 對照組采用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10920028）聯(lián)合培美曲塞（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20080624）治療，靜脈滴注300 mg/m2卡鉑、500 mg/m2培美曲塞。觀察組在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注75 mg/kg貝伐珠單抗[Roche Pharma(Schweiz)Ltd.，批準文號S20170036]，并口服阿法替尼（Boehringer Ingelheim International GmbH，批準文號H20170071），1片/次，1次/d。21天為1個療程，連續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標（1）血清腫瘤標志物：治療前后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（BFGF）水平。（2）免疫功能：治療前后采用流式細胞儀（EPICSELITE ESP型，美國Beckman Coulter公司提供）測定CD3+、CD4+及CD8+。（3）觀察記錄兩組患者惡心嘔吐、高血壓及肝功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件，計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料用±s表示，采用t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后VEGF及BFGF水平比較 見表1。

2.2 兩組治療前后免疫功能比較 見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組43例，惡心嘔吐10例、高血壓5例、肝功能異常5例、腎功能異常2例；對照組惡心/嘔吐12例、高血壓4例、肝功能異常6例，腎功能異常3例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1兩組治療前后VEGF及BFGF水平比較（±s，ng/L）

表1兩組治療前后VEGF及BFGF水平比較（±s，ng/L）

兩組治療前VEGF及BFGF水平比較，P＞0.05；兩組治療后VEGF及BFGF水平比較，P＜0.05；同組治療前后VEGF及BFGF水平比較,P＜0.05。

組別 n VEGF BFGF觀察組 治療前 43 513.65±95.36 28.42±8.11治療后 43 268.51±70.92 15.16±5.83對照組 治療前 43 513.84±95.17 28.37±7.94治療后 43 371.19±82.04 19.75±6.22

表2兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+比較（±s，%）

表2兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+比較（±s，%）

兩組治療前，CD3+、CD4+、CD8+比較，P＞0.05；兩組治療后，CD3+、CD4+、CD8+比較，P＜0.05；同組治療前后，CD3+、CD4+、CD8+比較，P＜0.05。

組別 n CD3+ CD4+ CD8+觀察組 治療前 43 60.88±7.36 22.41±4.39 41.65±5.01治療后 43 67.91±9.36 25.06±6.34 43.98±4.49對照組 治療前 43 59.79±6.59 21.58±3.96 40.12±4.63治療后 43 63.37±8.52 22.13±5.70 41.54±5.45

3 討論

隨著放化療水平的不斷進步，其對NSCLC的療效有所提高，但總體緩解率仍不理想，5年總生存率僅為15%，同時化療不良反應(yīng)較多，對患者生活質(zhì)量及治療依從性影響較大，故積極探尋一種安全且高效的治療方案以提升NSCLC治療效果顯得尤為重要。目前基于新生血管在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮的重要作用，抑制新生血管已成為NSCLC治療中一種新的模式[4]。

腫瘤新生血管生成與血管促進及抑制因子失衡有關(guān)，而酪氨酸激酶具有促進血管新生作用，故可通過抑制酪氨酸激酶的活性，達到抗血管新生的作用[5]。阿法替尼屬于表皮生長因子受體酪氨酸激酶

抑制劑，其共價鍵能夠特異性結(jié)合EGFR、HER2，進而抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷EGFR-HER2信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[6]。同時在抗血管新生方案中，可通過對腫瘤生長因子的分泌進行抑制，進而降低其對血管內(nèi)皮細胞的刺激，抑制血管新生。貝伐珠單抗屬于重組人源化單克隆抗體，能夠聚集VEGF，改善血管通透性，并可對VEGF配體進行阻斷，阻礙新生血管生成[7]。BFGF可加快細胞纖維成長，并能與VEGF相互促進，提高血管新生能力[8-9]。研究結(jié)果顯示，治療后觀察組VEGF、BFGF水平低于對照組，說明阿法替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合使用能夠提升對NSCLC的治療效果，降低血清腫瘤標志物水平，抑制新生血管生成，降低腫瘤細胞轉(zhuǎn)移及侵襲能力。NSCLC患者存在不同程度的免疫功能紊亂，且化療藥物的使用將損傷患者生理機能，對患者免疫系統(tǒng)造成進一步損傷，降低患者免疫力[10]。本研究中，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+高于對照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，提示出阿法替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合治療有助于減輕腫瘤對NSCLC患者免疫功能的損傷，且不良反應(yīng)并未增加。

綜上所述，聯(lián)合阿法替尼、貝伐珠單抗治療NSCLC有助于增強抗腫瘤效果，下調(diào)血清腫瘤標志物水平，改善免疫功能，且安全性高，值得推廣應(yīng)用。