水飛薊素緩釋制劑的研究進(jìn)展*

劉 爽，陸海天，康 寧，付慧敏，張純剛

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 大連 116620)

水飛薊素(Silymarin)是從菊科植物水飛薊Silybum marianum(L.)Gaertn.的果實(shí)和種子中提取精制而得的黃酮木脂素類成分[1]。具有保肝[2]、抗氧化、延緩衰老[3]、保護(hù)心肌[4]、抗腫瘤[5]等作用，臨床上用于急、慢性肝炎、早期肝硬化、酒精肝等疾病[6]。水飛薊素難溶于水，易溶于丙酮、乙酸乙脂、甲醇、乙醇，微溶于氯仿[7]。由于水飛薊素的水溶性和脂溶性差，生物利用度低，含70%～80%水飛薊素標(biāo)準(zhǔn)提取物從動物和人胃腸道僅吸收20%～50%[8]，影響其在臨床上的使用，將水飛薊素制成緩釋制劑可以通過控制藥物的溶解、擴(kuò)散和滲透提高生物利用度[9]。本文從水飛薊素成分、緩釋制劑分類等方面進(jìn)行了綜述。

1 化學(xué)成分

圖1 水飛薊賓，異水飛薊賓，水飛薊亭，水飛薊寧的結(jié)構(gòu)式

水飛薊素是一種黃酮醇苷[10]，與其他類黃酮在化學(xué)上的主要區(qū)別是它的異構(gòu)體被一個針葉樹醇基團(tuán)所取代[11]，目前國際上用于制劑的水飛薊素中總黃酮木脂素的含量為80%左右，其中主要含有水飛薊賓(silibinin)，異水飛薊賓(isosilibinin)，水飛薊亭(siliehristin)，水飛薊寧(silidinain)，結(jié)構(gòu)如圖1所示。從醫(yī)學(xué)角度來看，水飛薊素和水飛薊賓被發(fā)現(xiàn)具有細(xì)胞保護(hù)作用，尤其是肝保護(hù)作用[12]，其中水飛薊賓量最高，保肝活性也最高[13]。

2 緩釋制劑

2.1 骨架型緩釋制劑

2.1.1 凝膠型骨架緩釋制劑

2.1.1.1 羥丙基甲基纖維素緩釋制劑

羥丙基甲基纖維素用于食品和藥劑已30余年，特別是近年來廣泛用于口服骨架型控釋、緩釋制劑，作為阻滯劑以調(diào)節(jié)藥物的釋放[14]。李慶國等[15]以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)為載體，以羥丙基甲基纖維素為緩釋材料制備水飛薊素緩釋片，制得的緩釋片可持續(xù)釋放12 h，累積釋放度可達(dá)96.87%。Yu-Yong S U等[16]以泊洛沙姆為載體制成固體分散體，再以羥丙基甲基纖維素為骨架材料制備的水飛薊素緩釋膠囊，在pH為7.5的磷酸鹽緩沖液中可持續(xù)釋放12 h，累積釋放度達(dá)到99.6%，該方法制得的固體分散緩釋膠囊具有良好的增溶效果與緩釋效果，且制備工藝簡單易行。

2.1.1.2 天然膠類緩釋制劑

以天然膠類為骨架材料制成的是緩控釋口服固體制劑中最簡單、性價比最高的劑型[17]。王峰等[18]利用明膠與阿拉伯膠作為囊材，采用微囊化技術(shù)將水飛薊賓制備成緩釋微囊。發(fā)現(xiàn)，微囊在前2 h的累積釋放量約為40%，8 h藥物累積釋放量約為80%，12 h內(nèi)水飛薊賓明膠微囊累積釋放90%左右，通過對比發(fā)現(xiàn)水飛薊賓緩釋微囊和水飛薊賓原料藥的t1/2分別為(18.5767±1.0586) h、(13.2565±2.1738) h，AUC分別為(212.09407±10.1716) mg·L-1·h、(165.1097±12.7357) mg·L-1·h，與水飛薊賓原料藥相比具有良好的緩釋作用。

王建筑等[19]以魔芋膠為骨架材料，將水飛薊素和PEG6000以1:3的比例制備成固體分散體，采用粉末直接壓片法制備了水飛薊素緩釋片。結(jié)果表明，制備的緩釋片可持續(xù)釋藥12 h，累計(jì)釋放藥物92%以上，與普通片劑和膠囊的釋藥時間(5～6 h)相比延長了一倍。

2.1.1.3 聚乙烯醇緩釋制劑

在醫(yī)學(xué)上，可將聚乙烯醇與藥物混合制得緩釋載藥制劑。Ahmed H等[20]以聚乙烯醇為穩(wěn)定劑和結(jié)合劑，采用超聲沉淀技術(shù)和冷凍干燥工藝制備了水飛薊素凍干納米混懸片(LNT)。當(dāng)聚乙烯醇的濃度增加時，觀察到水飛薊素LNT崩解時間延長，這是因?yàn)榫垡蚁┐季哂姓承裕虼丝梢宰鳛檎澈蟿?，制成具有長崩解時間的片劑。

2.1.2 溶蝕性骨架緩釋制劑

2.1.2.1 聚乙二醇緩釋制劑

Cheng Lu等[21]以聚乙二醇為可溶性基質(zhì)制成水飛薊素口服固體分散體，探討多組分同步釋放。當(dāng)以蒸餾水為釋放介質(zhì)，藥物與PEG 6000比例為5:95 時，12 h可釋放藥物92.21%，具備了緩釋作用。他們還比較了不同酸堿度下的藥物釋放程度，發(fā)現(xiàn)在pH分別為1.2、4.0和6.5時，藥物釋放分別下降至55%、65%和90%，可以看出在以PEG為載體制備水飛薊素固體分散體時，一定程度上可以控制釋藥速度，減少給藥次數(shù)，提高生物利用度。

2.1.2.2 硬脂酸緩釋制劑

Yanni Ma等[22]將水飛薊素包裹在硬脂酸修飾的白芨多糖中制成納米粒，并對其體外釋放進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)納米粒在37 ℃、pH為7.4的介質(zhì)中可持續(xù)釋放近一周，累積釋放量可達(dá)95%，并且由于藥物和自組裝膠束之間的靜電相互作用造成的藥物緩慢釋放，沒有在前幾個小時釋放大量藥物的突釋現(xiàn)象。

2.1.2.3 單硬脂酸甘油酯緩釋制劑

Zhi-hong Liu等[23]以聚氧乙烯硬脂酸酯(S40)、單硬脂酸甘油酯(GMS)和硬脂酸(SA)為基質(zhì)，將熔化的藥物活性成分與適當(dāng)?shù)幕|(zhì)混合，然后將混合物滴入制冷劑中制備了滴丸。緩釋滴丸不僅有效改善了水飛薊素五種活性成分的溶解度，還能在體內(nèi)同步和持續(xù)釋放五種活性成分。體外溶出試驗(yàn)表明，水飛薊素5個組分12 h累積釋放量均超過74%。小獵犬口服滴丸和膠囊后，Cmax分別為0.8183±0.07、3.333±0.516 μg·mL-1，Tmax分別為0.8750±0.13、0.90±0.14 h，AUC分別為2.274±0.90、1.8452 g·h·mL-1，制得緩釋滴丸的生物利用度是普通膠囊的1.3倍。

2.1.3 不溶性骨架緩釋制劑

Xia Cao等[24]制備了由水飛薊素固體分散體、親水性凝膠基質(zhì)和負(fù)載水飛薊素的多孔二氧化硅納米粒(PSNs)組成的三天釋放制劑。結(jié)果表明，給藥后血漿藥物濃度迅速升高。隨后，在整個實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)高血藥濃度隨著藥物的釋放一直持續(xù)到72 h。比格犬體內(nèi)藥物動力學(xué)結(jié)果顯示，三天釋放制劑、PSNs和市售的片劑的Tmax分別為10 h、12 h、1 h，Cmax分別為338.12 ng/mL、241.2 ng/mL、490.9 ng/mL，AUC0-∞分別為25.8 μg·h·mL-1、14.3 μg·h·mL-1、和3.56 μg·h·mL-1，三天釋放劑的t1/2為54.3 h，分別為PSNs和市售片劑的2.43倍和5.72倍。可以看出，該三天釋放配方提高了藥物的吸收和生物利用度，具有明顯的緩釋作用。

2.2 胃漂浮型緩釋制劑

胃漂浮型緩釋制劑比重小于胃液(1.004～1.101)，因此在胃中具有很好的漂浮性能，與胃液接觸時，在制劑周圍形成一層水合凝膠層，使藥物以期望的速率從系統(tǒng)中緩慢釋放，并具有重現(xiàn)性[25]。Rajeev GARG等[26]用羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素等其他輔料制備了水飛薊素漂浮泡騰片。泡騰片在37 ℃左右可立即漂浮，并保持漂浮長達(dá)24 h而不發(fā)生分離。當(dāng)微晶纖維素的用量分別為0 mg、20 mg、40 mg時，藥物在24 h分別釋放65.23%、78.67%、83.41%。

2.3 薄膜包衣型緩釋制劑

薄膜包衣技術(shù)就是將薄膜包衣粉中加入溶媒，形成分散均勻的混合物，經(jīng)噴膜包衣，形成數(shù)微米厚的塑性薄膜，將其包裹于加工物上的工藝過程[27]。趙海茵等[28]應(yīng)用離心造粒法以Eudragit RS 30D/RL 30D為包衣材料制備緩釋微丸。通過對不同包衣增重的釋放度進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)當(dāng)包衣增重量為7%時，有較好的緩釋效果。由于Eudragit RS 30D和Eudragit RL30D形成的孔道分別為0.1～0.6 μm，1～5 μm，所以將兩者共同利用，可以有效調(diào)節(jié)包衣型緩釋微丸的釋藥速度。在包衣增重為7%的條件下，對兩種包衣材料的不同比例的微丸的釋放速度進(jìn)行比較，結(jié)果表明，當(dāng)EudragitRS/RL的比例為4:1時，制成的微丸有緩釋作用，此時藥物在12 h內(nèi)緩慢釋放，4.7 h釋放50%，12 h累積釋放度達(dá)92%。

2.4 滲透泵型緩釋制劑

滲透泵型緩釋控釋制劑是以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋放動力學(xué)為特征的一種制劑技術(shù)[29]。Manisara Phiriyawirut等[30]以醋酸纖維素(CA)為載體制備水飛薊素固體分散體。采用全浸泡法研究了水飛薊素在靜電紡纖維素墊中的釋放，發(fā)現(xiàn)在480小時的測試期內(nèi)，水飛薊素逐漸從負(fù)載藥物的電紡膜中釋放出來。結(jié)果表明，水飛薊素的釋放量隨著醋酸纖維素溶液中初始載藥量的增加而增加，當(dāng)載藥量為2.5%、5%、7.5%、10%、15% 和20%時，水飛薊素分別釋放54%、57%、60%、69%、70%和77%。

3 結(jié) 語

為了使水飛薊素這種溶解度差、滲透性低的藥物能更好的發(fā)揮藥效，可將其制成緩釋制劑，提高生物利用度。但水飛薊素是多組分藥物，在制備緩釋制劑時要考慮組分之間的相融以及突釋產(chǎn)生的毒副作用，所以要控制載體輔料之間的比例及載體的用量，使緩釋制劑達(dá)到更好的效果。相信隨著醫(yī)藥工業(yè)的飛速發(fā)展，水飛薊素的緩釋技術(shù)將有更多新的突破。