布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病患者的 臨床療效及血清COX-2、PLA-2水平的影響

李萌博，楊 波，王曉莉

呼吸系統(tǒng)慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是臨床上常見病癥，發(fā)病率高，好發(fā)于老年人及吸煙人群[1-2]，臨床主要特征為持續(xù)氣流受限且進(jìn)行性發(fā)展[3]。隨病情進(jìn)展，會導(dǎo)致通氣功能障礙，部分患者還會并發(fā)肺心病、右心衰竭等，嚴(yán)重的甚至引發(fā)呼吸衰竭，對患者的身體健康造成嚴(yán)重危害[4-6]。近年來，該病發(fā)病率逐年升高，因此，尋找有效的治療COPD的方法成為研究熱點(diǎn)。噻托溴銨作為一種支氣管擴(kuò)張劑，可用于COPD臨床治療，同時(shí)還可用于預(yù)防慢性支氣管炎、肺氣腫等疾病。有研究證實(shí)噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅及氟替卡松治療COPD效果顯著[7]，但對于噻托溴銨與布地奈德福莫特羅聯(lián)合治療COPD患者，臨床上的報(bào)道還較少?；诖?，本研究采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合噻托溴銨吸入粉霧劑治療COPD患者，探究其對患者呼吸困難、運(yùn)動耐力、血?dú)庵怠⒎喂δ芗把装Y因子水平的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料選取2015-05至2016-05本院收治的84例COPD患者進(jìn)行研究，依照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各42例。對照組男性27例，女性15例；年齡45～74歲，平均（62.21±8.46）歲；病程2-13年，平均（8.14±3.27）年。觀察組男性30例，女性12例，年齡43～75歲，平均（63.32±9.37）歲；病程2-12年，平均（7.82±2.68）年。比較兩組患者的一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合2013年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[8]中關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且按照綜合評估，均屬于B、C或D組。（2）患者癥狀表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、胸悶加重、痰量增多等。（3）胸部影像學(xué)檢查可見肺部片狀陰影。（4）不需要有創(chuàng)通氣。（5）依從性好，臨床資料完整。 （6）無吸入性激素禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。（2）合并造血系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病。（3）合并其他肺部疾病及近期使用過激素和免疫抑制劑者。(4)合并運(yùn)動功能障礙及重要臟器功能障礙患者。

1.3治療方法入院后，兩組患者均接受抗感染、止咳、化痰等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上，對照組采用噻托溴銨吸入粉霧劑吸入治療，1粒/次，1次/日。在對照組基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑吸入治療，2吸/次，2次/d。囑患者吸入后清水漱口，兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.4觀察指標(biāo)（1）比較兩組患者臨床療效。顯效：生活質(zhì)量顯著提高，呼吸困難和肺濕啰音癥狀基本消失；有效：生活質(zhì)量有所提高，呼吸困難和肺濕啰音癥狀有所改善；無效：生活質(zhì)量無改變，呼吸困難和肺濕啰音癥狀無改善；惡化：生活質(zhì)量降低，呼吸困難和肺濕啰音癥狀加重。總有效率=（顯效＋有效）/總例數(shù)×100%。（2）比較治療前后兩組患者mMRC評分和6MWD。根據(jù)運(yùn)動時(shí)呼吸困難情況，將mMRC分為0-4分，分?jǐn)?shù)越低越好。6MWD：在6 min內(nèi)盡可能快的在無障礙物平地上行走的距離。（3）比較治療前后兩組患者血?dú)庵笜?biāo)。于治療前后分別采集患者動脈血5 ml，采用動脈血?dú)夥治鰞x分析患者血?dú)庵担篜aO2、PaCO2。（4）比較治療前后兩組患者肺功能指標(biāo)。采用肺功能儀檢測患者肺功能水平。檢測內(nèi)容包括：FEV1、FEV1/FVC、FRC、IC水平。（5）比較治療前后兩組患者血清中COX-2及PLA-2水平。分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心后分離患者血清，置于在-70℃低溫冰箱中保存待測。分別采用放射免疫法與酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清中COX-2及PLA-2水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0，計(jì)數(shù)資料以率（%）描述，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）描述，行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較治療后，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n，%）

2.2治療前后兩組患者mMRC評分及6MWD比較與治療前相比，治療后兩組患者的mMRC評分均降低，6MWD均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組患者的mMRC評分較低，6MWD較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組患者mMRC評分及6MWD比較（±s）

表2 治療前后兩組患者mMRC評分及6MWD比較（±s）

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 t P mMRC（分）對照組 42 2.54±0.83 2.12±0.74 3.792 0.001觀察組 42 2.56±0.85 1.62±0.41 8.537 0.000 t 0.109 3.830 - -P 0.913 0.000 - -6MWD（m）對照組 42 250.57±13.76 260.65±12.47 9.793 0.000觀察組 42 251.14±12.96 281.14±11.52 14.845 0.000 t 0.195 7.822 - -P 0.846 0.000 - -

2.3治療前后兩組患者血?dú)饧胺喂δ苤笜?biāo)比較與治療前相比，治療后兩組患者的PaO2水平均升高，PaCO2水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組患者的PaO2水平較高，PaCO2水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，治療后兩組患者的FEV1、FEV1/FVC、IC水平均升高，F(xiàn)RC水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組患者的FEV1、FEV1/FVC、IC水平較高，F(xiàn)RC水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組患者血?dú)饧胺喂δ苤笜?biāo)（±s）

表3 治療前后兩組患者血?dú)饧胺喂δ苤笜?biāo)（±s）

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 t P PaO2（mmHg） 對照組 42 58.29±4.63 60.32±2.12 14.016 0.000觀察組 42 57.53±4.51 68.27±2.36 18.644 0.000 t 0.762 16.241 - -P 0.448 0.000 - -PaCO2（mmHg） 對照組 42 48.87±4.14 45.62±3.55 24.765 0.000觀察組 42 49.11±4.27 40.12±3.23 29.824 0.000 t 0.262 7.427 - -P 0.794 0.000 - -FEV1（L） 對照組 42 1.04±0.16 1.53±0.11 9.573 0.000觀察組 42 1.03±0.15 2.16±0.14 22.357 0.000 t 0.295 22.932 - -P 0.768 0.000 - -FEV1/FVC（%） 對照組 42 44.07±8.17 49.28±8.41 115.639 0.000觀察組 42 43.94±8.31 55.14±8.52 185.739 0.000 t 0.072 2.172 - -P 0.943 0.002 - -FRC（L） 對照組 42 3.56±0.27 3.43±0.23 11.904 0.000觀察組 42 3.58±0.31 3.21±0.20 16.473 0.000 t 0.310 4.678 - -P 0.757 0.000 - -IC（L） 對照組 42 1.69±0.54 1.79±0.57 15.843 0.000觀察組 42 1.67±0.57 2.04±0.52 26.073 0.000 t 0.129 2.100 - -P 0.898 0.039 - -

2.4治療前后兩組患者血清COX-2及PLA-2水平比較與治療前相比，治療后兩組患者的COX-2、PLA-2水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組患者的COX-2、PLA-2水平水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后兩組血清患者COX-2及PLA-2水平比較（±s）

表4 治療前后兩組血清患者COX-2及PLA-2水平比較（±s）

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 t P COX-2（ug/L） 對照組 42 15.86±7.23 11.62±3.64 50.562 0.000觀察組 42 15.78±7.18 6.72±3.16 59.650 0.000 t 0.051 6.588 - -P 0.960 0.000 - -PLA-2（ug/L） 對照組 42 92.17±16.24 72.52±11.25 16.502 0.000觀察組 42 91.84±17.17 61.21±12.23 23.619 0.000 t 0.090 4.411 - -P 0.928 0.000 - -

3 討 論

COPD是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率與致死率高，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶等，該病可導(dǎo)致患者肺功能持續(xù)下降，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[9]?？諝馕廴?、吸煙等都是導(dǎo)致該病發(fā)生的重要原因，吸煙產(chǎn)生的有害氣體及空氣中的粉塵、有害氣體可導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞活化、增殖，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)COPD發(fā)生發(fā)展。以往臨床上常采用吸入糖皮質(zhì)激素或支氣管擴(kuò)張劑治療COPD，改善患者肺功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而緩解病人癥狀，達(dá)到治療目的[10]。

噻托溴銨是一種選擇性膽堿能受體拮抗劑，對毒蕈堿受體M1-M5亞型具有類似的親和力，可結(jié)合氣道粘膜上的M1、M3受體，舒張支氣管平滑肌，以達(dá)到擴(kuò)張支氣管的作用[11]。噻托溴銨是COPD患者長期維持治療的有效藥物，對于緩解COPD患者呼吸困難、減少和預(yù)防COPD急性加重具有積極作用[12]。同時(shí)，該藥還具有抗炎作用，對肺氣腫及慢性支氣管炎患者也具有一定療效，但也有研究證明，單獨(dú)吸入噻托溴銨治療COPD臨床療效不理想[13]。布地奈德福莫特羅是一種復(fù)方制劑，由布地奈德和福莫特羅合成。布地奈德作為一種腎上腺皮質(zhì)激素，具有高效抗炎作用，可增強(qiáng)患者平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)和抗體合成，降低過敏活性介質(zhì)的活性，進(jìn)而抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成與釋放[14]，因此，布地奈德還具有減輕平滑肌收縮的作用。福莫特羅為長效選擇性β2受體激動劑，可選擇性結(jié)合β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，催化產(chǎn)生CAMP，從而松弛平滑肌，最終舒張支氣管。同時(shí)，該藥還可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，而糖皮質(zhì)激素可增加β2受體表達(dá)，預(yù)防因長期使用β2受體激動劑而產(chǎn)生的受體下調(diào)，兩者可起到協(xié)同作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率以及治療后6MWD高于對照組，mMRC評分低于對照組，提示布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療COPD患者可提高臨床療效，改善患者呼吸困難癥狀，提高患者運(yùn)動功能。進(jìn)一步研究顯示，治療后兩組患者的PaO2水平升高，PaCO2水平降低，且與同期對照組相比，觀察組患者的PaO2水平更高，PaCO2水平更低，血?dú)庵档玫竭M(jìn)一步改善。提示布地奈德福莫特羅與噻托溴銨聯(lián)合治療可有效改善COPD患者的通氣。肺功能檢測是診斷肺部疾病的常規(guī)手段，對反映呼吸功能具有重要意義。FEV1、FEV1/FVC是測定呼吸道阻力的重要指標(biāo)；FRC是肺功能檢測中的重要靜態(tài)指標(biāo)，其值大小與胸廓及肺的彈性回縮力有關(guān)；IC值與呼吸功能不全程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，對于上述各項(xiàng)肺功能指標(biāo)的改善，觀察組均優(yōu)于對照組。提示兩藥的聯(lián)合應(yīng)用可使噻托溴銨的抗膽堿作用、布地奈德的抗炎效果及福莫特羅的β2受體激動作用相互協(xié)調(diào)，作用增強(qiáng)，可有效改善患者通氣功能障礙，提高患者肺功能。

COPD的發(fā)生、發(fā)展與炎性因子密切相關(guān)[16]。氣道上皮細(xì)胞可以通過多種炎癥因子來參與氣道炎癥反應(yīng)。在這些因子中，COX-2 是合成與氣道炎癥相關(guān)的前列腺素的主要調(diào)節(jié)酶，Wang J M等人[17]發(fā)現(xiàn)在COPD患者的肺組織、肺泡灌洗液及誘導(dǎo)痰細(xì)胞中，COX-2的表達(dá)增加。Chen Bi等人[18]的數(shù)據(jù)也證明了COPD患者小氣道中COX-2的過度表達(dá)。還有報(bào)道顯示[19]COX-2及其產(chǎn)物PGE2與COPD 急性加重期氣流受限的嚴(yán)重水平可能有關(guān)。而另一種重要的炎癥因子，PLA-2可催化磷脂水解，參與肺泡表面活性物質(zhì)代謝。低氧狀態(tài)下PLA-2激活，使磷脂分解并產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，損傷肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)黏液分泌、血管通透性增高、氣管收縮等病理反應(yīng)，局部炎癥可能誘發(fā)全身多臟器系統(tǒng)受累，在危重癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[20]。本研究結(jié)果顯示治療后兩組患者的血清COX-2、PLA-2水平均比治療前低，且觀察組低于同期對照組，說明布地奈德福莫特羅與噻托溴銨聯(lián)合可更加顯著的降低COPD患者血清COX-2、PLA-2水平，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

綜上，采用布地奈德福莫特羅、噻托溴銨聯(lián)合治療COPD患者，可有效提高臨床療效，改善患者肺功能，從而改善患者血?dú)庵笜?biāo)、運(yùn)動耐力及呼吸功能，同時(shí)，還可降低患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，阻止病情進(jìn)展。