330例COVID-19普通型患者臨床特征及部分肝、腎、心功能實驗室檢測結(jié)果分析

黃赟， 程樹強， 馬紅星， 程安南， 嚴松盛， 邵媛， 韓卉， 莫非*

(1.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 臨床檢驗中心， 貴州 貴陽 550004; 2.鄂州市第三醫(yī)院 檢驗科 ， 湖北 鄂州 436001)

2019新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)是嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染引起的新發(fā)傳染病，傳染性極強，早期病情因與流感類似而易被忽視。部分輕癥患者會在短期內(nèi)迅速發(fā)展為重癥，若不及時干預則會快速進展為急性呼吸窘迫征甚至多器官功能衰竭，威脅患者生命安全[1]。COVID-19的致病機理和發(fā)病機制都尚未清晰，該病在發(fā)生發(fā)展過程中會引起肺臟、腎臟、肝臟及心臟等多器官損傷[2]。有研究證實，對呼吸道感染患者早期檢測肝功能、心肌酶譜、凝血功能、腎功能等指標，及時對癥治療，可減少并發(fā)癥及病死率[3]。目前國內(nèi)針對該病的許多文獻報道多以重癥患者為研究對象，但因重癥患者并發(fā)癥多，難以客觀判斷該病毒是否會對患者器官功能造成損傷，因此研究輕癥患者是否存在器官功能損傷更具有臨床意義，本文回顧分析了鄂州市330例COVID-19普通型患者的臨床特征和肝腎心功能實驗室檢測結(jié)果，探討COVID-19輕癥患者是否存在肝、腎、心功能損傷的可能，以期為該病的早期診斷和治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年2月1日—3月3日收治的330例COVID-19普通型患者作為研究對象，COVID-19診斷標準參照國家衛(wèi)生健康委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[4]，排除患有肝、腎、心腦血管疾病、高脂血癥及惡性腫瘤病史者。本研究所有病人信息均經(jīng)醫(yī)院知情同意，并承諾對所涉病人個人信息進行保密，符合倫理要求?；颊叩幕厩闆r見表1。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者住院期間一般資料，包括性別、年齡、有無疫區(qū)接觸史、臨床癥狀及疾病史等。

1.2.2血樣采集 用真空促凝管抽取患者清晨空腹狀態(tài)肘關節(jié)靜脈血3 mL，3 500 r/min離心10 min后上機檢測。

1.2.3肝功能指標檢測 標本離心后直接使用東芝TBA 120FR型號全自動生化分析儀對樣本進行肝功能指標檢測，生化試劑由武漢生之源提供；使用朗道的質(zhì)控品，每日質(zhì)控在控后上機進行樣本檢測。肝功能指標包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、總膽汁酸(total bile acid, TBA)、總蛋白(total protein, TP)、白蛋白(albumin, ALB)及前白蛋白(prealbumin, PA)。各指標的參考值范圍：ALT為男9～50 U/L、女7～40 U/L， AST為男15～40 U/L、女13～35 U/L，ALP為男45～125 U/L(20～49歲)、女35～100 U/L(20～49歲)及男女50～135 U/L(50～79歲),GGT為男10～60 U/L、女50～135 U/L，TBIL為0～21 μmol/L，TBA為0～10 μmol/L，TP為65～85 g/L，ALB為40～55 g/ L，PA為200～400 mg/L；ALT、AST、ALP、GGT、TBIL及TBA以高于參考值范圍上限為異常；TP、ALB及PA以低于參考值范圍下限為異常。

1.2.4腎功能指標檢測 標本離心后使用東芝TBA 120FR型號全自動生化分析儀對樣本進行腎功能指標檢測，生化試劑由武漢生之源提供；使用朗道的質(zhì)控品，每日質(zhì)控在控后上機進行樣本檢測。腎功能指標包括尿素(carbamide, Urea)、肌酐(creatinine, Crea)、胱抑素C(cystatin C, Cysc)及β2微球蛋白(β2microglobulin, β2-MG)。各指標的參考值范圍：Urea為男3.1～8.0 mmol/L、 女2.6～7.5 mmol/L， Crea為男57～97 μmol/L、女41～73 μmol/L，Cysc為0～1.03 mg/L，β2-MG為1～3 mg/L；各指標以高于參考值范圍上限為異常。

1.2.5心功能指標檢測 標本離心后使用東芝TBA 120FR型號全自動生化分析儀對樣本進行心功能指標檢測，生化試劑由武漢生之源提供；使用朗道的質(zhì)控品，每日質(zhì)控在控后方上機進行樣本檢測。心功能指標包括肌酸激酶(creatine kinase, CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes, CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(alpha-hydroxybutyrate dehydrogenase, HBDH)。各指標的參考值范圍：CK為 男50～310 U/L、女 40～200 U/L， CK-MB為0～25 U/L， LDH為120～250 U/L、HBDH為72～182 U/L。各檢測指標以高于參考范圍上限統(tǒng)計異常率。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 基本情況

330例COVID-19普通型患者中男性131例(39.7%)、女性199例(60.3%)，年齡9～87歲、平均(51.6±14.9)歲，有疫區(qū)接觸史者77例(23.3%)，發(fā)病至入院時間平均(13.1±7.8) d，臨床癥狀以發(fā)熱(75.1%)和咳嗽(67.5%)多見，其次有胸悶(29.0%)和乏力(20.9%)，少數(shù)患者(≤10%)有畏寒、咽部不適、頭暈頭痛、肌痛、腹痛腹瀉及惡心嘔吐等癥狀；男性和女性患者發(fā)生咳嗽和肌痛比例差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 330例COVID-19普通型患者一般臨床資料

2.2 指標異常

COVID-19普通型患者各檢測指標均有不同程度的異常率，異常率≥10%的指標有ALT(21.8%)、AST(17.9%)、GGT(22.4%)、TP(29.1%)、ALB(57.6%)、PA(17.6%)、β2-MG(10.0%)、LDH(21.4%)、HBDH(14.9%)；男性和女性患者ALT、GGT及CK的異常率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 330例COVID-19普通型患者的生化指標異常率

3 討論

自COVID-19疫情爆發(fā)以來，臨床研究大多關注重癥和危重癥患者的臨床并發(fā)癥及其治療，但因重癥和危重癥患者均有較嚴重的呼吸功能衰竭及嚴重的并發(fā)癥，無法客觀反映病毒感染初期是否會對器官功能造成損害[5]。且臨床上部分輕癥患者會在短期內(nèi)迅速發(fā)展為重癥，但原因尚不十分明確[6]。因此，為了解輕癥患者是否有發(fā)生器官功能損害的可能，本研究選取湖北省鄂州市330例COVID-19普通型患者作為研究對象，對患者臨床特征和生化指標進行回顧分析。

分析發(fā)現(xiàn)，患者總體年齡偏大，平均年齡(51.6±14.9)歲；感染后癥狀以發(fā)熱和咳嗽多見，部分患者出現(xiàn)胸悶和乏力，少數(shù)患者出現(xiàn)畏寒、咽部不適、頭暈頭痛、肌痛、腹痛腹瀉及惡心嘔吐等癥狀，男性和女性患者發(fā)生咳嗽和肌痛比例差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。最近的研究認為COVID-19病毒可以通過與人體細胞表達的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)受體結(jié)合，從而獲得在細胞內(nèi)復制和轉(zhuǎn)移的能力[7]。而ACE2除了表達于肺泡上皮細胞外，同時在腸上皮細胞、腎小管上皮細胞、心臟和動脈平滑肌細胞等多種細胞中均有豐富的表達，因此部分感染患者可出現(xiàn)消化道癥狀、心肌細胞受損及腎功能損害等。而男、女性在癥狀上出現(xiàn)的差異可能與生理結(jié)構(gòu)、生活方式及對疼痛的敏感度不同等有關。例如，在我國，男性吸煙者多于女性，當受到外界刺激時，可能會導致其發(fā)生咳嗽的概率高于女性，而女性對疼痛則更為敏感，因此在患者自述癥狀時可能會因性別和個體差異存在不同。

通過對患者生化指標檢測結(jié)果進行異常率統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，各項指標檢測結(jié)果均有不同程度的異常率，其中異常率在10%以上的指標有ALT(21.8%)、AST(17.9%)、GGT(22.4%)、TP(29.1%)、ALB(57.6%)、PA(17.6%)、β2-MG(10.0%)、LDH(21.4%)及HBDH(14.9%)，說明部分普通型患者可能會存在無明顯臨床癥狀的器官輕微受損。ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、TBA、TP、ALB及PA是肝功能檢測的常用指標，聯(lián)合檢測這些指標可對肝膽疾病進行診斷及預后判斷[8-9]。其中ALT和AST是指示肝細胞發(fā)生損傷的敏感酶，當肝細胞膜受損或通透性增加時，血清中ALT和AST濃度升高[8]；當發(fā)生膽汁淤滯時，可能會出現(xiàn)GGT、ALP、TBIL及TBA的升高[9-10]；TP、ALB及PA則與肝臟的儲備和合成功能相關[11-12]。本次研究發(fā)現(xiàn)部分患者ALT和AST會有輕度升高，說明COVID-19普通型患者中部分患者可能會出現(xiàn)肝細胞受損。此外，部分患者出現(xiàn)血清GGT濃度升高。GGT在肝臟中主要存在于肝細胞胞質(zhì)與肝內(nèi)膽管上皮細胞中[13]。有文獻報道，ACE2在膽管上皮細胞呈高表達[14]。因此推測SARS-CoV-2感染后可能會對膽管上皮細胞造成一定損害，但是否為病毒直接對膽管細胞進行攻擊尚待研究。部分患者出現(xiàn)TP、ALB及PA降低，尤其是ALB，約57.6%的患者出現(xiàn)ALB降低。血清蛋白降低反映了肝臟合成功能受損，但當發(fā)生急性肝損害時血漿蛋白質(zhì)變化不大，且本研究中涉及的患者均為普通型患者，并無嚴重肝臟功能受損，因此有理由考慮可能是由于其它的肝外因素導致的蛋白降低。有研究發(fā)現(xiàn)，病毒性肝炎患者的肝功能指標與正常人相比有類似的肝酶升高和蛋白的降低[15-16]。在以往對重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)冠狀病毒感染患者的臨床研究中也發(fā)現(xiàn)了類似變化[17]，因此考慮SARS-CoV-2與SARS有相似的肝功能損害機制，與病毒性肝炎類似。此外，本研究結(jié)果顯示，男性患者ALT和GGT異常率高于女性，其確切原因不明，但推測可能與男性飲酒者較多，而女性飲酒者較少這一社會現(xiàn)象有關。在已報道的對其他疾病進行研究的文獻中也有類似發(fā)現(xiàn)[18]，但因本文是回顧性研究，病歷對飲酒史無詳細記載，難以確認這些患者的飲酒史，這也是本研究的不足。

Urea、Crea、Cysc及β2-MG是臨床上用于監(jiān)測患者腎功能情況的常用指標，是指示腎小球濾過率降低、腎功能發(fā)生損傷的重要指標，其中Cysc和β2-MG敏感性優(yōu)于Urea和Crea[19]。本次研究中Urea、Crea和Cysc異常率均較低，因本次研究對象均為COVID-19普通型患者，無明顯腎功能損害癥狀，因此Urea、Crea和Cysc均呈現(xiàn)較低的異常率。但值得關注的是，β2-MG異常率為10.0%，其異常率明顯高于其余3個指標。β2-MG作為一種小分子球蛋白，正常情況下在血清和尿液中的含量極微，其升高可反映腎小球濾過功能損害或濾過負荷增加[20]。已有臨床研究表明，β2-MG用于評價腎功能比血清肌酐更靈敏，可用于提示腎功能的早期損害，血清β2-MG可作為評價腎小球濾過功能的理想指標[21]。因此，本研究提示，COVID-19普通型患者雖無明顯腎功能損害癥狀，但不排除患者有腎小球濾過功能的輕微損傷。鑒于很多重型和危重型患者有不同程度的腎臟功能損害，因此在疾病的早期仍需密切觀察患者的腎功能情況。

在COVID-19患者的臨床研究中，有文獻報道了COVID-19患者合并爆發(fā)性心肌炎的病例，很多重癥患者也合并了嚴重的心功能損害[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19普通型患者CK和CK-MB異常率較低，分別為0.6%和1.8%，而LDH(21.4%)和HBDH(14.9%)異常率較高。自COVID-19爆發(fā)以來，在以往的臨床病例報告中也有相似的發(fā)現(xiàn)[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在心肌炎中LDH和HBDH會有明顯升高，二者呈正相關[25]。提示COVID-19患者可能有患心肌炎的風險，臨床上應結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和心電圖等進行綜合判斷，早期診斷。本研究還發(fā)現(xiàn)，男性CK異常率高于女性。CK在骨骼肌中含量最多，而男性的肌肉群較女性更為發(fā)達，運動后，男性CK酶活性遠高于女性[26]。本研究認為，當人體受到外界刺激時，男性因肌肉含量更高，相對損傷可能較女性多，因此CK活性升高較女性多，其異常率也相對較高。

綜上所述，本次研究COVID-19普通型患者臨床癥狀是以發(fā)熱和咳嗽為主，雖均無明顯的器官功能損害癥狀，但部分患者出現(xiàn)肝功能、腎功能及心功能實驗室檢測指標升高。由于臨床上有很多輕癥患者轉(zhuǎn)為重癥的病例，因此臨床上應密切監(jiān)測患者肝功能、腎功能及心功能，尤其是針對患有基礎疾病的患者，避免在疾病發(fā)展過程中發(fā)生不可逆的器官功能損害，威脅患者生命安全。