NM23基因與腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移相互關(guān)系的探討

曹強(qiáng) 李君

摘要：NM23基因是人類較早發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，NM23基因與惡性腫瘤生長(zhǎng)，向周圍組織浸潤(rùn)以及向遠(yuǎn)處組織器官的轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。通過對(duì)NM23基因與腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移之間相互關(guān)系的探討有利于我們更好的去認(rèn)識(shí)NM23基因，也有利于我們對(duì)惡性腫瘤生長(zhǎng)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)。本文主要對(duì)NM23基因以及它與腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移之間相互關(guān)系作一概述。

關(guān)鍵詞：NM23?基因;腫瘤生長(zhǎng);腫瘤轉(zhuǎn)移

Study?on?the?relationship?between?NM23?gene?and?tumor?growth?and?metastasis

Cao?Qiang???Li?Jun

Xiangtan?medical?and?health?vocational?and?technical?college????HuNanXiangTan

411102

Abstract：NM23?is?one?of?the?earliest?known?tumor?suppressor?genes?in?humans，????????????The?NM23?gene?is?associated?with?malignant?tumor?growth，In?recent?years，?infiltration?into?surrounding?tissues?and?metastasis?to?distant?tissues?and?organs?have?become?the?focus?of?research.?The?study?of?the?relationship?between?NM23?gene?and?tumor?growth?and?metastasis?is?conducive?to?our?better?understanding?of?NM23?gene，It?is?also?beneficial?to?our?understanding?of?malignant?tumor?growth，?invasion?and?metastasis.This?paper?reviews?the?relationship?between?NM23?gene?and?tumor?growth?and?metastasis.

Keywords：NM-23?gene;tumor?growth;Tumor?metastasis

近年來(lái)，隨著社會(huì)生活的發(fā)展和進(jìn)步，人們的生活水平也在不斷提高，營(yíng)養(yǎng)過剩以及不健康的飲食方式都增加了惡性腫瘤的發(fā)生率，由于生活節(jié)奏的加快，來(lái)自生活、工作、心理的壓力都增加了惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率，使惡性腫瘤呈逐年上升的趨勢(shì)，在我國(guó)常見的惡性腫瘤有肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌等，惡性腫瘤的不斷增多使得國(guó)內(nèi)外對(duì)惡性腫瘤的研究也越來(lái)越多，在人類的基因組里面存在著具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂增殖功能的基因，具有促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖能力的基因?yàn)榘┗?，癌基因具有廣泛的參與細(xì)胞生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄，以及編碼細(xì)胞中參與生長(zhǎng)的信息傳遞分子，具有明顯的促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，相反具有抑制細(xì)胞分裂增殖能力的基因?yàn)橐职┗颍职┗騽t參與抑制細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及相關(guān)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞分子的表達(dá)。NM23基因是研究的比較廣泛的抑癌基因之一，NM23基因有NM23-H1到NM23-H10十個(gè)亞型，其中NM23-H1和NM23-H2兩個(gè)亞型研究的最多[1]，許多研究表明，NM23基因表達(dá)水平與惡性腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移成負(fù)相關(guān)性[2，3]。針對(duì)于NM23基因影響腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究，一直是腫瘤研究者不斷研究的內(nèi)容，深入研究腫瘤原癌基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的作用，許多類型的惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)中都與促細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖相關(guān)的信號(hào)通路有著密切的關(guān)系，一般認(rèn)為，促增殖信號(hào)通路的活化與癌基因的活化以及抑癌基因的失活有關(guān)，NM23基因作為常見的抑癌基因之一，可以通過調(diào)控多種信號(hào)通路來(lái)達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，在乳腺癌中，NM23基因可以通過調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路的活性，來(lái)發(fā)揮其抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[4]。許多研究表明，NM23基因的mRNA水平與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)[5]。

1?NM23基因及功能

人類NM23基因是由美國(guó)國(guó)立研究院的Steeg從小鼠K-1735黑色素瘤中首先分離鑒定出來(lái)的[6]。在NM23基因的眾多亞型中，NM23-H1和NM23-H2研究的比較廣泛，有文獻(xiàn)報(bào)道指出，NM23-H1與腫瘤的臨床分期、病理分級(jí)以及患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，而另外一些研究則提示NM23-H1與腫瘤的病理分級(jí)和浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)[7]。NM23基因在一些類型的腫瘤中可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，另一方面，NM23基因在另外一些類型的腫瘤中又可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，關(guān)于NM23基因的這種生物學(xué)特性，目前還不清楚，可能與NM23基因的不同亞型在不同類型的腫瘤中進(jìn)行選擇性表達(dá)的結(jié)果有關(guān)，也可能與不同類型腫瘤的微環(huán)境有關(guān)。在蛋白質(zhì)和基因分子水平上進(jìn)行研究表明，NM23基因具有3-5核酸外切酶的活性，提示其在DNA的損傷修復(fù)中發(fā)揮著重要的作用[8]。有研究者通過將NM23-H1基因從小鼠腫瘤模型中敲除，則原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)比之前更明顯，表明NM23基因?qū)δ[瘤的生長(zhǎng)有抑制作用，然而，這種抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用并沒有在所有類型的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，在某些惡性腫瘤中NM23基因可以促進(jìn)腫瘤的增殖，比如在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，NM23基因的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的侵襲性呈正相關(guān)性[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，對(duì)乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)NM23-H1在乳腺癌中表達(dá)增多時(shí)，其轉(zhuǎn)移到肺、淋巴結(jié)以及其它器官的能力將明顯降低[10]。然而，對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤來(lái)說，NM23-H1的表達(dá)越高，則患者的預(yù)后越差[11]。有研究表明，NM23-H1通常表現(xiàn)為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，而NM23-H2并不全都表現(xiàn)出抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[12]。

2?NM23基因與腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移

作為常見的抑癌基因，NM23基因在多種腫瘤中都處于低表達(dá)狀態(tài)，Cheng?yuan等人通過對(duì)鼻咽癌患者及NM23-H1進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明，NM23-H1的低表達(dá)與鼻咽癌患者預(yù)后差有關(guān)系，提示NM23-H1可作為鼻咽癌患者預(yù)后的一個(gè)因素[13]。有研究表明，通過向腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)染NM23基因，可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的敏感性，F(xiàn)erguson?AW等人通過向腫瘤細(xì)胞株中轉(zhuǎn)染NM23基因，可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，提示增強(qiáng)NM23基因的表達(dá)可以被認(rèn)為腫瘤的一種潛在治療方法[14]。NM23基因作為抑癌基因，除了具有抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖外，對(duì)于細(xì)胞在分裂增殖過程中受損的DNA也具有修復(fù)作用，Ya?Sheng等人研究表明NM23-H1參與X射線誘發(fā)的DNA雙鏈斷裂后的修復(fù)[15]。NM23基因在多種惡性腫瘤中表達(dá)都是下降的，Min?Nie等人通過研究表明，對(duì)于腫瘤直徑大于3cm，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，NM23基因的表達(dá)是降低的[16]。NM23基因的表達(dá)受到多種信號(hào)通路的調(diào)控，其中較重要的是cAMP/PKA/CREB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。JAK-STAT信號(hào)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖、凋亡的重要信號(hào)通路，NM23基因可以通過下調(diào)JAK-STAT信號(hào)通路的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，Zhihao?Wu等人研究表明，在人類肺癌細(xì)胞中，轉(zhuǎn)移抑制基因NM23-H1可以通過抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3的磷酸化，而磷酸化的STAT3可以進(jìn)入細(xì)胞核指導(dǎo)與細(xì)胞生長(zhǎng)分裂增殖相關(guān)的基因的表達(dá)，從而參與人類多種惡性腫瘤的生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移。對(duì)于腫瘤的臨床治療過程中，通過下調(diào)STAT3信號(hào)通路的活性來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，可以作為腫瘤治療中的一個(gè)潛在的策略。NM23基因在多種惡性腫瘤中都呈現(xiàn)出低表達(dá)的現(xiàn)在，不過在某些惡性腫瘤中卻相反，有一些研究者認(rèn)為，在乳腺癌、惡性黑色素瘤、胃癌及肝癌中，NM23基因的表達(dá)量是降低的，而在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中NM23基因的表達(dá)則呈現(xiàn)相反的表現(xiàn)。也有研究表明在淋巴瘤細(xì)胞中NM23基因表達(dá)是增強(qiáng)的，淋巴瘤細(xì)胞中NM23基因的高表達(dá)的患者，預(yù)后差。在急性白血病中NM23-H1基因的表達(dá)水平是增高的，同時(shí)NM23-H1基因的表達(dá)水平是增高的也預(yù)示著患者的預(yù)后差，提示NM23基因在白血病的發(fā)展過程中扮演著重要角色，也提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。有研究表明，NM23基因在抑制腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用，NM23-H1在減弱病毒誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遷移方面有重要作用。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因NM23在生物活動(dòng)不同過程都發(fā)揮著重要作用，如在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，在細(xì)胞的生長(zhǎng)分化的調(diào)控方面，以及腫瘤的生長(zhǎng)和遷移方面都起到了非常重要的作用。NM23作為抑癌基因，那么NM23是如何發(fā)揮其抗腫瘤作用的，NM23基因是通過哪些分子機(jī)制來(lái)影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)以及侵入血管淋巴管向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的，目前還沒有完全清楚，其中有研究表明，NM23基因在ERK信號(hào)通路的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。c-Abl/Arg是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中NM23-H1基因的一個(gè)上游調(diào)節(jié)因子，在侵襲性腫瘤中，其可以下調(diào)NM23-H1的表達(dá)，從而降低NM23-H1對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲以及轉(zhuǎn)移的抑制作用。大多數(shù)研究表明，NM23基因在轉(zhuǎn)錄的mRNA和翻譯的蛋白質(zhì)水平上的降低與多種類型侵襲性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系，有研究表明，在卵巢癌中，NM23-H1基因表達(dá)水平的下降與其發(fā)生的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系。Svjetlana?Radovi?等人通過免疫組化實(shí)驗(yàn)研究表明，NM23基因可能在胃癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制中扮演著重要的角色，NM23基因可能在不同的分子事件中扮演著不同的角色。NM23基因作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的基因，有研究表明，NM23基因可以恢復(fù)腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中失去的接觸抑制作用，而大部分的腫瘤細(xì)胞在發(fā)生轉(zhuǎn)移后，接觸抑制作用會(huì)有不同程度的減弱或者消失，ephrin-B1可以負(fù)向調(diào)節(jié)NM23基因的這種作用。NM23基因作為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，其抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制目前還沒有完全闡明。有研究指出，NM23-H1能夠與蛋白質(zhì)相互結(jié)合，比如與G蛋白復(fù)合體以及轉(zhuǎn)錄復(fù)合體結(jié)合等，而NM23基因的抗腫瘤轉(zhuǎn)移功能可能與其中斷與某些蛋白質(zhì)的綁定以及不能夠激活相關(guān)蛋白質(zhì)有關(guān)。

3?總結(jié)

NM23基因作為常見的抑癌基因之一，在多種類型的惡性腫瘤中都表現(xiàn)出了抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的作用，但也有少數(shù)惡性腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移與NM23基因的表達(dá)成正相關(guān)性，通過對(duì)NM23基因的研究以及它與惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)系的研究，將更有利于我們?nèi)チ私釴M23基因的生物學(xué)功能，也有利于我們從基因和分子水平上去認(rèn)識(shí)惡性腫瘤的生長(zhǎng)浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，為我們更好的去預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生，以及提高臨床對(duì)惡性腫瘤的治療提供理論依據(jù)。

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作者簡(jiǎn)介：曹強(qiáng)（1988—??），男，醫(yī)學(xué)碩士，助教，現(xiàn)為湘潭醫(yī)衛(wèi)職業(yè)技術(shù)學(xué)院教師，主要從事消化道腫瘤的相關(guān)研究。

*通訊作者：李君（1983—??），男，生藥學(xué)碩士，副教授，現(xiàn)為湘潭醫(yī)衛(wèi)職業(yè)技術(shù)學(xué)院教師，主要從事天然藥物化學(xué)成分和藥理作用研究。