服用阿司匹林患者發(fā)生嚴(yán)重小腸黏膜損傷與乳果糖氫呼氣試驗(yàn)的關(guān)系初探

陳 雪，高 峰，張 杰

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029

隨著人口老齡化，心血管疾病患病率顯著增加，是全球死亡的主要原因[1]，我國(guó)心血管疾病患病率及死亡率也處于上升階段，推算心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)3.3億[2]，阿司匹林是治療心血管疾病的常用藥物，可減輕心腦血管不良事件，但也增加了胃腸道黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，隨著膠囊內(nèi)鏡和小腸鏡的發(fā)展，服用阿司匹林患者發(fā)生小腸黏膜損傷的檢出率越來越高，研究報(bào)道短時(shí)間服用阿司匹林的健康志愿者小腸黏膜損傷發(fā)生率為30%～60%[3-5]，我們?cè)谥暗难芯恐邪l(fā)現(xiàn)約66.2%服用阿司匹林的心血管疾病患者可出現(xiàn)小腸黏膜損傷，其中老年患者小腸損傷可高達(dá)88.2%[6]。目前研究報(bào)道小腸微生物是阿司匹林相關(guān)小腸損傷的重要影響因素[7]。本研究擬通過磁控膠囊內(nèi)鏡評(píng)估服用阿司匹林患者小腸損傷程度，初步探索服用阿司匹林患者發(fā)生嚴(yán)重小腸黏膜損傷與乳果糖氫呼氣試驗(yàn)(lactulose hydrogen breath test，LHBT)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2019年5月至2019年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院就診的服用腸溶阿司匹林治療1個(gè)月以上的患者106例，記錄臨床資料，簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲，服用腸溶阿司匹林(100 mg/d)1個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有磁控膠囊內(nèi)鏡檢查禁忌證，包括體內(nèi)裝有心臟起搏器，體內(nèi)植入電子耳蝸、磁性金屬藥物灌注泵、神經(jīng)刺激器等電子裝置以及磁性金屬異物；(2)疑似或已知的胃腸道梗阻、狹窄、瘺管或憩室，既往消化道外科手術(shù)或?qū)е赂共肯澜Y(jié)構(gòu)改變的外科手術(shù)史，無外科手術(shù)條件或拒絕接受任何腹部手術(shù)(因一旦膠囊滯留可能需要通過手術(shù)取出)；(3)同時(shí)服用其他抗血小板藥物、抗凝藥物、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、質(zhì)子泵抑制劑等；(4)消化道腫瘤、炎癥性腸病、幽門螺桿菌感染的患者；(5)嚴(yán)重的心功能衰竭、肝功能衰竭、腎功能衰竭或精神異常不能配合的患者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：2019005)。

1.2 磁控膠囊內(nèi)鏡檢查磁控膠囊內(nèi)鏡采用定位膠囊內(nèi)窺鏡系統(tǒng)和巡航膠囊內(nèi)窺鏡控制系統(tǒng)(安翰科技武漢股份有限公司)，操作過程按照《中國(guó)磁控膠囊胃鏡臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2017，上海)》進(jìn)行[8]。受檢者于檢查前1天晚7點(diǎn)后開始禁食，將聚乙二醇電解質(zhì)散12袋A和12袋B溶于1 500 ml溫水中，于1 h內(nèi)飲用完成，檢查當(dāng)日早晨再將聚乙二醇電解質(zhì)散6袋A和6袋B溶于750 ml溫水中，于30 min內(nèi)飲用完成，飲用期間適當(dāng)多走動(dòng)，避免一次性飲用過量至嘔吐。在磁控膠囊內(nèi)鏡檢查前40 min服用二甲基硅油散劑祛泡，檢查前需飲用清水至腹部有飽脹感以保證胃腔充盈。磁控膠囊內(nèi)鏡檢查從上往下依次進(jìn)行，即食管、胃底、賁門、胃體、胃竇、胃角、幽門、十二指腸、小腸的檢查順序。受檢者于胃部檢查結(jié)束后4 h可食用固體食物，盡量避免直接食用流食。當(dāng)檢查服電源信號(hào)燈滅時(shí)，即可脫掉檢查服，我們將所有數(shù)據(jù)導(dǎo)出至電腦，利用ESNavi閱片軟件進(jìn)行分析，閱片由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行，并達(dá)成統(tǒng)一診斷。

1.3 LHBT

1.3.1 操作流程：受檢者于檢查前1天禁止食用膳食纖維較多的食品，晚7點(diǎn)后開始禁食。檢查當(dāng)日晨起排便后飲溫水1杯，不做劇烈運(yùn)動(dòng)。檢查當(dāng)日上午，受試者保持坐位，服用15 ml乳果糖口服液(含10 g乳果糖)[雅培貿(mào)易(上海)有限公司]，測(cè)量記錄受檢者的氫氣零時(shí)值(服用乳果糖之前)，再記錄下其服用乳果糖后15 min、30 min、45 min、60 min、75 min、90 min、105 min、120 min的氫氣值。最后進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，完成曲線，并進(jìn)行結(jié)果判讀。LHBT采用Bedfont(英國(guó))儀器檢測(cè)。因清潔腸道可能對(duì)小腸細(xì)菌產(chǎn)生影響，因此所有患者的LHBT均在磁控膠囊內(nèi)鏡檢查之前檢測(cè)。

1.3.2 結(jié)果判讀：LHBT陽(yáng)性為患者服用乳果糖10 g后，90 min內(nèi)呼氣的氫氣值較基礎(chǔ)值升高20 ppm，反之則為L(zhǎng)HBT陰性[9]。

1.4 臨床資料收集及分組收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、服用阿司匹林時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)、是否吸煙、是否飲酒、合并慢性疾病史(是否患有高血壓、冠心病、腦血管病、糖尿病、高脂血癥)、胃腸道癥狀評(píng)分、胃黏膜損傷程度、小腸黏膜損傷程度、LHBT結(jié)果。

1.4.1 小腸黏膜損傷程度：小腸黏膜損傷程度采用小腸病變內(nèi)鏡5級(jí)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)[10]，0分為小腸黏膜正常，1分為小腸黏膜可見淤點(diǎn)或紅斑(有界限、圓形、有絨毛保護(hù)的深紅色黏膜)，2分為小腸內(nèi)有1～4處小糜爛，3分為小糜爛數(shù)>4處，4分有大的糜爛和/或潰瘍。其中紅斑在膠囊內(nèi)鏡下表現(xiàn)為紅色或深紅色的黏膜，存在絨毛結(jié)構(gòu)；小糜爛表現(xiàn)為黏膜破壞區(qū)，絨毛缺失，有或無滲出物，最大直徑<1個(gè)環(huán)狀皺襞寬度；大糜爛表現(xiàn)為黏膜局限破損，直徑>1個(gè)環(huán)狀皺襞寬度；潰瘍表現(xiàn)為有滲出物和中心區(qū)域的大糜爛，典型潰瘍邊界黏膜隆起，產(chǎn)生靶樣病變或珊瑚息肉樣外觀(由于膠囊內(nèi)鏡不能從不同角度反復(fù)觀察病變部位，加之小腸蠕動(dòng)，故很難區(qū)別大的糜爛和潰瘍)。

1.4.2 胃黏膜損傷程度：胃黏膜損傷程度采用改良Lanza評(píng)分[11]，0分為胃內(nèi)無糜爛或出血點(diǎn)，1分為1～2處糜爛或出血點(diǎn)，限定部位為胃竇、胃體或胃底等其中1個(gè)區(qū)域，2分為3～5處糜爛或出血點(diǎn)，但在同一區(qū)域，3分為涉及2個(gè)區(qū)域的損傷，但單個(gè)區(qū)域的損傷數(shù)≤6個(gè)或總損傷數(shù)≤10個(gè)，4分為胃底、胃體及胃竇3個(gè)部位均有損傷或全部損傷數(shù)>10個(gè)，5分為胃潰瘍。

1.4.3 胃腸道癥狀評(píng)分：胃腸道癥狀評(píng)分根據(jù)患者的消化道癥狀有無及發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)，消化道癥狀包括腹痛、燒心、反流、上腹部緊抽感、惡心和嘔吐、腹鳴、腹脹、噯氣、排氣增多、排便減少、排便增多、稀便、硬糞、排便緊迫感、排便不盡感[12]。

1.4.4 分組：根據(jù)文獻(xiàn)[10，13]報(bào)道，將小腸病變內(nèi)鏡5級(jí)評(píng)分系統(tǒng)中評(píng)分為3分和4分定義為嚴(yán)重小腸損傷，0～2分定義為非嚴(yán)重小腸損傷。故本研究中，將小腸損傷評(píng)分為0～2分的患者納入非嚴(yán)重?fù)p傷組，評(píng)分為3～4分的患者納入嚴(yán)重?fù)p傷組。另外，還根據(jù)LHBT結(jié)果將患者分為L(zhǎng)HBT陽(yáng)性組和LHBT陰性組。

2 結(jié)果

2.1 服用阿司匹林發(fā)生嚴(yán)重小腸損傷與未發(fā)生嚴(yán)重小腸損傷患者的臨床資料比較共入選服用阿司匹林治療1個(gè)月以上的患者106例，均行磁控膠囊內(nèi)鏡檢查評(píng)估小腸黏膜損傷程度，其中14例(13.2%)患者小腸損傷評(píng)分為0分，22例(20.8%)患者小腸損傷評(píng)分為1分，52例(49.1%)患者評(píng)分為2分，5例(4.7%)患者評(píng)分為3分，13例(12.3%)患者評(píng)分為4分，故非嚴(yán)重?fù)p傷組共納入88例患者，嚴(yán)重?fù)p傷組共納入18例患者。兩組患者在性別、服用阿司匹林時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、合并慢性疾病方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。非嚴(yán)重?fù)p傷組患者年齡(55.89±9.36)歲，嚴(yán)重?fù)p傷組年齡(61.00±8.79)歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。嚴(yán)重?fù)p傷組胃腸道癥狀評(píng)分較非嚴(yán)重?fù)p傷組高(評(píng)分中位數(shù)分別為2.5分和1分，P=0.037)。在胃黏膜損傷改良Lanza評(píng)分的比較中，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)，嚴(yán)重小腸損傷組胃黏膜損傷評(píng)分高。非嚴(yán)重?fù)p傷組LHBT陽(yáng)性者18例(20.5%)，嚴(yán)重?fù)p傷組陽(yáng)性者8例(44.4%)，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)(見圖1)。非嚴(yán)重?fù)p傷組和嚴(yán)重?fù)p傷組臨床資料情況比較詳見表1，磁控膠囊內(nèi)鏡圖像詳見圖2。

圖1 服用阿司匹林患者小腸非嚴(yán)重?fù)p傷和嚴(yán)重?fù)p傷患者LHBT結(jié)果Fig 1 Results of LHBT in patients taking Aspirin with or without severe small bowel injury

表1 服用阿司匹林患者發(fā)生嚴(yán)重小腸損傷與未發(fā)生嚴(yán)重小腸損傷臨床資料比較Tab 1 Comparison of clinical data in patients taking Aspirin with or without severe small bowel injury

續(xù)表1

圖2 服用阿司匹林患者的小腸黏膜損傷 A：小腸紅斑，為非嚴(yán)重小腸損傷；B：小腸潰瘍，為嚴(yán)重小腸損傷Fig 2 The small intestinal mucosal injury in patients taking Aspirin A:small intestinal mucosal red spot in patients without severe small bowel injury;B:small intestinal mucosal ulcer in patients with severe small bowel injury

2.2 LHBT陽(yáng)性對(duì)服用阿司匹林患者發(fā)生嚴(yán)重小腸黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估將非嚴(yán)重?fù)p傷組和嚴(yán)重?fù)p傷組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、胃腸道癥狀評(píng)分、胃黏膜損傷改良Lanza評(píng)分、LHBT納入Logistic回歸模型中，分析結(jié)果顯示，胃腸道癥狀評(píng)分、胃黏膜損傷改良Lanza評(píng)分和LHBT陽(yáng)性是服用阿司匹林患者出現(xiàn)嚴(yán)重小腸黏膜損傷的危險(xiǎn)因素，其中LHBT陽(yáng)性患者發(fā)生小腸嚴(yán)重?fù)p傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(比值比：5.915，95%CI：1.525～22.945，P=0.010)(見表2)。

表2 服用阿司匹林患者發(fā)生嚴(yán)重小腸黏膜損傷的危險(xiǎn)因素分析Tab 2 Risk factors of severe intestinal mucosal injury in pa-tients taking Aspirin

2.3 LHBT陽(yáng)性患者和LHBT陰性患者小腸損傷情況比較納入的106例服用阿司匹林的心血管病患者中，LHBT陽(yáng)性者26例，LHBT陰性者80例，兩組間在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、胃腸道癥狀評(píng)分、胃黏膜損傷改良Lanza評(píng)分等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但在小腸損傷評(píng)分及小腸嚴(yán)重?fù)p傷比例方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009，P=0.031)(見表3)。

表3 服用阿司匹林患者LHBT陽(yáng)性和LHBT陰性者臨床資料比較Tab 3 Comparison of clinical data in patients taking Aspirin with or without LHBT positive results

3 討論

小腸是人體消化道中最長(zhǎng)的一段，起病隱匿，缺乏典型癥狀和體征，近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于阿司匹林相關(guān)小腸黏膜損傷的報(bào)道也逐年增多。本研究發(fā)現(xiàn)17.0%的服用阿司匹林患者存在4處以上小糜爛或有大糜爛、潰瘍，Watari等[14]報(bào)道，服用NSAIDs小腸糜爛的發(fā)生率為63%，小腸潰瘍的發(fā)生率為30%，阿司匹林引起的小腸損傷程度遠(yuǎn)低于其他NSAIDs藥物，考慮可能與阿司匹林代謝缺少腸肝循環(huán)有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林患者發(fā)生嚴(yán)重小腸損傷者LHBT陽(yáng)性率較非嚴(yán)重?fù)p傷者高，LHBT陽(yáng)性是服用阿司匹林患者出現(xiàn)嚴(yán)重小腸黏膜損傷的危險(xiǎn)因素。本研究中的LHBT采用乳果糖作為反應(yīng)底物，其是一種不被吸收的碳水化合物，可以到達(dá)小腸最遠(yuǎn)端，被結(jié)腸近端的細(xì)菌轉(zhuǎn)化為氫氣，根據(jù)90 min內(nèi)呼氣的氫氣值與基礎(chǔ)值比較判定結(jié)果。研究報(bào)道LHBT與多種疾病情況相關(guān)，如功能性胃腸病和非功能性胃腸病的鑒別[15]，在接受Roux-en-Y手術(shù)的肥胖患者中，LHBT可作為體質(zhì)量增加的預(yù)測(cè)指標(biāo)[16]。以往認(rèn)為L(zhǎng)HBT陽(yáng)性與小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)關(guān)系密切，目前診斷小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)的金標(biāo)準(zhǔn)是十二指腸液菌落計(jì)數(shù)≥103Cfu/ml[17]，但十二指腸液的獲取是需要通過有創(chuàng)內(nèi)鏡檢查的，而本研究的對(duì)象是服用阿司匹林的心血管疾病患者，有創(chuàng)檢查操作風(fēng)險(xiǎn)高，臨床上不宜在這部分人群廣泛開展，且細(xì)菌不易培養(yǎng)，易污染，操作困難。雖然目前一些文獻(xiàn)報(bào)道LHBT診斷小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)的價(jià)值有限[18-19]，但我們的研究仍發(fā)現(xiàn)，LHBT陽(yáng)性者與陰性者相比，胃腸道癥狀和胃黏膜損傷程度等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅小腸損傷程度和發(fā)生嚴(yán)重小腸損傷的比例不同。LHBT簡(jiǎn)單、易行，是一種無創(chuàng)的檢查方式，被檢查者只需按時(shí)多次呼氣，可考慮在此部分人群中應(yīng)用。

本研究還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重小腸損傷患者的胃腸道癥狀較無嚴(yán)重小腸損傷患者重，但即使在嚴(yán)重小腸損傷的患者中，其胃腸道癥狀評(píng)分也較低。服用阿司匹林的患者發(fā)生小腸黏膜損傷后常無特異性消化道癥狀，內(nèi)鏡下可有多種表現(xiàn)，如多處瘀斑、絨毛脫落、糜爛、潰瘍等，是一種良性疾病，然而卻頻繁引起不明原因消化道出血、缺鐵性貧血、低蛋白血癥等。前期研究中，我們采用磁控膠囊內(nèi)鏡對(duì)長(zhǎng)期服用阿司匹林人群的胃和小腸黏膜進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)無明顯消化道癥狀的服用阿司匹林人群較健康人群胃和小腸黏膜損傷程度均明顯增加[20]。

本研究還提示胃黏膜損傷是服用阿司匹林患者出現(xiàn)嚴(yán)重小腸黏膜損傷的危險(xiǎn)因素之一，我們之前的研究顯示多數(shù)服用阿司匹林的患者可同時(shí)出現(xiàn)不同程度的胃和小腸黏膜損傷[20]，臨床上，服用阿司匹林的人群較容易被診斷為胃黏膜損傷，質(zhì)子泵抑制劑是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)胃黏膜損傷的首選藥物，但近年來的研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑在治療上消化道病變的同時(shí)，也加重了小腸黏膜的損傷[21]，因此，臨床上在治療阿司匹林相關(guān)上消化道損傷時(shí)要尤為注意，不可因此而忽略小腸損傷，增加出血部位，提高臨床治療難度。

本研究存在一定局限性，第一，本研究來源于單中心，樣本量相對(duì)較少，在今后的研究中我們將增加樣本量，開展多中心研究以進(jìn)一步確定。第二，雖然我們首先排除了一些對(duì)LHBT陽(yáng)性有影響的指標(biāo)，如文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可增加LHBT陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)[22-23]，因此，我們?cè)谘芯块_始階段即將同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑的患者排除。再找出非嚴(yán)重?fù)p傷組和嚴(yán)重?fù)p傷組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)后，將其納入Logistic回歸模型中計(jì)算比值比和95%CI，但仍可能忽略了某些在一定程度上可影響LHBT陽(yáng)性的指標(biāo)。

綜上所述，服用阿司匹林患者發(fā)生嚴(yán)重小腸損傷與LHBT陽(yáng)性有關(guān)，LHBT陽(yáng)性者小腸損傷程度重，發(fā)生嚴(yán)重小腸損傷的比例高。本研究對(duì)阿司匹林相關(guān)小腸黏膜損傷有一定的提示作用，具有較重要的臨床意義。