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    肉瘤樣腎癌34例臨床病理特征及預(yù)后分析

    2021-07-01 08:21:52肖若陶徐楚瀟馬潞林
    現(xiàn)代泌尿外科雜志 2021年6期
    關(guān)鍵詞:級者腎癌肉瘤

    肖若陶,徐楚瀟,陸 敏,劉 承,馬潞林

    (北京大學(xué)第三醫(yī)院:1.泌尿外科;2.病理科,北京 100191)

    腎細(xì)胞癌占成人惡性腫瘤的3%左右,是第3常見的泌尿系腫瘤,發(fā)病率逐年遞增[1]??傮w而言,局限性腎癌經(jīng)手術(shù)治療后預(yù)后較好,5年生存率達(dá)85.8%~90.1%[2]。肉瘤樣分化是腎癌的一種罕見的病理特征,在所有腎癌中占5%左右[3],合并肉瘤樣分化的腎癌通常稱為肉瘤樣腎癌(sarcomatoid renal cell carcinoma,sRCC)。與普通腎癌病理類型不同,sRCC的預(yù)后極差,多數(shù)患者在1年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移而死亡[4]。然而,目前國內(nèi)關(guān)于sRCC的報道仍然少見。為進(jìn)一步加強對此類疾病的認(rèn)識,本研究回顧性分析2015年1月至2020年7月于北京大學(xué)第三醫(yī)院手術(shù)治療的34例sRCC患者的臨床病理及預(yù)后資料,以指導(dǎo)臨床診療決策。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料本組患者共34例。男性26例,女性8例。年齡為33~82歲,平均年齡為(56.32±9.93)歲。平均身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為(23.09±3.16),范圍16.44~29.41。初診時7例為無癥狀體檢發(fā)現(xiàn),有癥狀者27例,其中首發(fā)癥狀為血尿者13例、腰痛者8例、腹部腫塊者1例、乏力納差等非特異性癥狀者5例。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American society of anesthesiologists,ASA)分級1級者6例、2級者24例、3級者4例。

    1.2 治療方法術(shù)前所有患者行胸片、腹部超聲及泌尿系增強計算機斷層掃描(computed tomography,CT)檢查,依據(jù)影像學(xué)結(jié)果對合并瘤栓的患者參照Mayo分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級[5],對懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者行正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography,PET-CT)明確。本組患者均成功接受手術(shù)治療。17例接受腹腔鏡手術(shù),17例接受開放手術(shù)。所有患者均行根治性腎切除術(shù)(伴或不伴瘤栓取出術(shù)),手術(shù)時間為73~561 min,平均手術(shù)時間為(309.38±116.21)min。中位術(shù)中出血量為650(10~4 700)mL。

    術(shù)后所有標(biāo)本使用甲醛進(jìn)行固定。病理標(biāo)本由1位病理醫(yī)師負(fù)責(zé)檢查及報告,另1位高年資病理醫(yī)師負(fù)責(zé)審核。病理組織學(xué)分型采用2016年世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)腎細(xì)胞癌病理分類標(biāo)準(zhǔn),細(xì)胞核分級采用2016年WHO/ISUP核分級標(biāo)準(zhǔn)(4例患者因確診于2015年,病理報告采用2004版本W(wǎng)HO分類標(biāo)準(zhǔn)及Fuhrman核分級標(biāo)準(zhǔn))[6]。

    1.3 術(shù)后隨訪對所有患者進(jìn)行門診或電話隨訪。推薦患者術(shù)后1年內(nèi)每3個月復(fù)診1次,此后每6個月復(fù)診1次。每次復(fù)診常規(guī)行實驗室和影像學(xué)[胸部X片、泌尿系超聲、CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)]檢查,對未在門診復(fù)診的患者進(jìn)行電話隨訪。對術(shù)前合并轉(zhuǎn)移或術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者使用舒尼替尼或索拉菲尼進(jìn)行靶向治療。

    2 結(jié) 果

    2.1 影像學(xué)結(jié)果腫瘤位于左側(cè)13例(38.2%)、右側(cè)21例(61.8%),腫瘤直徑為3.8~20.0 cm,平均直徑為(9.71±3.50)cm。泌尿系增強CT腫物影像學(xué)特點:①平掃呈軟組織密度,形態(tài)不規(guī)則,與正常腎臟界限不清,少部分腫物內(nèi)部含鈣化灶(6/34);②增強后腫物呈富血供表現(xiàn),動脈期腫物呈明顯不均勻強化,部分中間可見無強化壞死區(qū)域(18/34);③靜脈期之后強化程度較前減低(圖1)。29例(85.3%)患者影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腎靜脈或下腔靜脈瘤栓,其中0級瘤栓7例(20.6%)、Ⅰ級瘤栓12例(35.3%)、Ⅱ級瘤栓6例(17.6%)、Ⅲ級瘤栓1例(2.9%)、Ⅳ級瘤栓3例(8.8%)。此外3例(8.8%)患者術(shù)前經(jīng)PET-CT檢查證實遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中1例合并雙肺及肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移,2例合并骨轉(zhuǎn)移。

    A:平掃可見右腎巨大腫物(11 cm×9 cm×10 cm),呈軟組織密度影,內(nèi)部可見點狀鈣化灶,平均CT值約31.9 Hu;B:動脈期腫物呈明顯不均勻強化,內(nèi)部可見無強化壞死區(qū)域,平均CT值61.9 Hu;C:靜脈期腫物強化較動脈期減弱,平均CT值為55.7 Hu;D:冠狀位可見腫物與正常腎組織界限不清,呈侵襲性生長。圖1 sRCC患者泌尿系增強CT圖像

    2.2 病理學(xué)結(jié)果病理切片經(jīng)HE染色,鏡下見腫瘤組織可呈雙相分布,包含腎細(xì)胞癌成分和肉瘤成分各占一定比例。肉瘤成分在鏡下表現(xiàn)為多形性梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞,排列緊密且不規(guī)則,可呈漩渦樣或巢狀排列(圖2)。本組患者組織學(xué)類型為透明性細(xì)胞癌31例(91.2%)、乳頭狀細(xì)胞癌2例(5.9%)、未分類癌1例(2.9%)。鏡下主要成分的核分級為2級者7例(20.6%),3級者2例(5.9%),4級者24例(70.6%)??梢妷乃勒?5例(73.5%)、腎竇侵犯者30例(88.2%)、腎周脂肪囊侵犯者9例(26.5%)、腎上腺侵犯者5例(14.7%)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者12例(35.3%)。

    白色箭頭所指為壞死區(qū)域。圖2 sRCC患者病理鏡下觀(HE,×200)

    2.3 預(yù)后情況28例(82.4%)患者獲得隨訪資料,隨訪時間為1~50個月,中位隨訪時間為10個月。本組患者生存情況如圖3所示,16例(47.1%)患者隨訪過程中出現(xiàn)死亡,中位總體生存時間為14個月,1年和2年總體生存率為57.1%和32.1%。20例(58.8%)患者隨訪過程中出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移,單發(fā)轉(zhuǎn)移10例(肺轉(zhuǎn)移6例、骨轉(zhuǎn)移2例、腦轉(zhuǎn)移2例),全身多發(fā)轉(zhuǎn)移8例,另2例轉(zhuǎn)移部位不明確。中位無進(jìn)展生存時間為14個月,1年和2年無進(jìn)展生存率為50.7%和27.1%。

    圖3 sRCC患者生存曲線

    3 討 論

    1968年FARROW等[7]學(xué)者發(fā)現(xiàn)一種腎癌在鏡下表現(xiàn)為多形性梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞的混合成分,與肉瘤表現(xiàn)類似,將此類腎癌命名為“肉瘤樣腎癌”,隨后sRCC也被歸為獨立的組織學(xué)類型。而后研究發(fā)現(xiàn),在腎癌傳統(tǒng)組織學(xué)類型中均可出現(xiàn)肉瘤樣成分,因此1997年美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)將sRCC從腎癌組織學(xué)類型中移除,視為腎癌的一種特殊病理學(xué)特征,sRCC占總體腎癌的5%左右[3,8]。

    據(jù)文獻(xiàn)報道90%以上的sRCC患者初診時會伴隨臨床癥狀,其中以腰痛(51.0%)、血尿(22.0%~34.7%)及體重減輕(18.0%~22.6%)等癥狀為主[3-4,9-10],與本組患者表現(xiàn)類似。約有20%的患者在初診時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺(34.6%~71.0%)、骨(13.0%~44.0%)、淋巴結(jié)(25%)等[3-4,10]。影像學(xué)上,一項回顧性研究對比了20例sRCC和25例腎臟透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)患者術(shù)前CT資料,發(fā)現(xiàn)sRCC相比ccRCC患者腫瘤的平均體積更大(7.7vs.5.0 cm,P=0.003)[11],sRCC的瘤體周圍伴隨更多新生粗大的血管(P<0.001),瘤體強化也更加不均勻(P<0.001)[11]。然而,sRCC在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)上無特異性表現(xiàn),其診斷依賴于術(shù)后病理學(xué)結(jié)果。

    sRCC在光鏡下通??梢娔I細(xì)胞癌來源的上皮成分及肉瘤成分,2種成分各占一部分比例。肉瘤成分在光鏡下表現(xiàn)為排列致密的多形性梭形細(xì)胞或巨細(xì)胞團塊,呈巢狀或漩渦狀分布,細(xì)胞核染色明顯,具有極高的核分裂象。約有90%的sRCC鏡下可見壞死成分,約30%可見血管侵犯,其中15%可見伴有橫紋肌樣分化[3-4,12]。本組患者出現(xiàn)壞死的比例為73.5%,與文獻(xiàn)報道相近,此外出現(xiàn)腎上腺侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率高達(dá)14.7%和35.3%,提示sRCC具有極高的侵襲性。部分sRCC在鏡下可完全呈肉瘤樣表現(xiàn),難以同尿路上皮腫瘤肉瘤樣分化、腎上腺腫瘤肉瘤樣分化及未分化脂肪肉瘤等疾病相鑒別,此時可通過PAX2、PAX8等腎癌免疫組化標(biāo)記物染色進(jìn)行鑒別[13]。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展,sRCC的突變特征也逐步被發(fā)現(xiàn)。2016年BI等[14]學(xué)者針對21例伴有肉瘤樣分化的腎透明細(xì)胞癌的上皮成分、肉瘤成分及癌旁組織進(jìn)行全外顯子測序,發(fā)現(xiàn)上皮成分與肉瘤成分共享41.7%的突變位點,其中最高的突變位點為WH、PBRM1、PTEN和SETD2。隨后該研究也揭示了TP53是肉瘤成分最常見的基因突變類型,占總體成分的31.6%,而在配對的腎癌上皮成分中并未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[14]。此外,肉瘤成分在BAP1(10.5%)和ARID1A(15.7%)等腫瘤驅(qū)動基因上表達(dá)也增加[14]。后續(xù)相關(guān)實驗也進(jìn)一步揭示了sRCC在VHL、C10orf113、BAP1、TMEM97、CALML3、IL15、PTEN及TP53、NF2、RELN等位點的突變特點[15],給sRCC的分子生物學(xué)診斷提供了相應(yīng)理論依據(jù)。

    即使是局限性腎癌,如合并肉瘤樣分化在術(shù)后5~26個月內(nèi)仍有近80%患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[4,16]。當(dāng)sRCC術(shù)前合并轉(zhuǎn)移時,行減瘤術(shù)后1、3、5年腫瘤特異性生存率僅為33.7%、10.8%、6.2%[17]。本組患者術(shù)后1年內(nèi)存活率和無進(jìn)展生存率分別僅有57.1%和50.7%,術(shù)后2年降至32.1%和27.1%。無論是在細(xì)胞因子時代還是靶向治療時代,sRCC的輔助治療一直未取得重大突破。直至如今免疫治療時代,研究發(fā)現(xiàn)sRCC無論在PD1和PDL1的表達(dá)上,亦或是腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞的浸潤上,均較普通病理類型腎癌高[18-19]。隨后進(jìn)行了相應(yīng)臨床試驗:一項CheckMate214臨床試驗結(jié)果顯示,74例伊匹單抗聯(lián)合納武單抗相較于65例舒尼替尼單藥,高危sRCC的中位無進(jìn)展生存率(26.5個月vs.5.1個月,P=0.009 3)、完全緩解率(18.9%vs.3.1%)、局部緩解率(41.9%vs.20.0%)及中位生存時間(未達(dá)vs.14個月)均有顯著提高[20];另一項Keynote-426前期臨床試驗針對105例sRCC的研究,結(jié)果顯示sRCC患者使用帕博利珠單抗聯(lián)合阿西替尼相較于舒尼替尼單藥,客觀緩解率(58.8%vs.31.5%)、完全緩解率(11.8%vs.0%)及1年腫瘤無進(jìn)展生存率(57.0%vs.26.0%)均有提高[21]。研究者對目前臨床試驗結(jié)果進(jìn)行薈萃分析顯示,sRCC使用免疫治療相較于舒尼替尼單藥,客觀緩解率(50.0%vs.20.0%,RR=2.15,P<0.001)顯著提高,并且能夠降低40%的腫瘤進(jìn)展率(HR=0.56,P<0.001)和總體死亡率(HR=0.56,P=0.001)[22]。然而目前臨床試驗納入的研究對象為轉(zhuǎn)移性腎癌,各項試驗結(jié)果數(shù)據(jù)仍存在一定差異,對局限性sRCC是否進(jìn)行免疫治療目前證據(jù)不充分,因此需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來挖掘免疫治療在sRCC中的運用價值。

    綜上所述,sRCC是一種較為罕見的腎癌類型,此類患者在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)上并無明顯特異性表現(xiàn),疾病的診斷主要依據(jù)病理學(xué)檢查。sRCC的預(yù)后極差,中位無進(jìn)展生存時間及總體生存時間僅1年左右。目前免疫治療有望給sRCC患者帶來生存獲益,但仍需要更多證據(jù)證實其治療價值。

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