血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎療效的Meta分析*

徐思思，李芳斕，康建媛，李海文，郭紹舉△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033)

急性胰腺炎(AP)是多種病因引起酶原提前激活，胰腺組織自身消化所致的胰腺水腫、出血、壞死等炎癥性損傷，可分為輕癥胰腺炎(MAP)、中度重癥胰腺炎(MSAP)、重度胰腺炎(SAP)3類。AP的總死亡率約為5%，已成為嚴重危及我國人民健康和生命的重大疾病之一[1]。

血必凈注射液主要成分有紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸等，具有清熱解毒、活血化瘀、扶正祛邪的作用[2]，可用于輔助治療全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙綜合征等危重疾病。血必凈在臨床上廣泛應(yīng)用于急性胰腺炎的治療，療效良好。目前有許多關(guān)于血必凈注射液輔助治療急性胰腺炎的報道，但大都樣本量小，檢驗效能不足。也曾有文章對血必凈注射液輔助治療急性胰腺炎的療效進行系統(tǒng)評價，但各有側(cè)重(側(cè)重于SAP或血必凈聯(lián)合特定藥物)或納入文獻少。本文將通過收集國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中相關(guān)研究進行Meta分析，力求比較全面地評價血必凈注射液輔助治療急性胰腺炎的臨床療效，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型為RCT，要求表明其采用的隨機方法且方法正確，文種限定為中文及英文，時間為建庫至2021年1月。②研究對象符合急性胰腺炎的診斷標準。③干預(yù)措施為對照組采用西醫(yī)療法，治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用血必凈注射液，用法及療程不限。④結(jié)局指標：至少包含總有效率、腹痛緩解時間、腹脹緩解時間、住院時間、血淀粉酶、白細胞數(shù)量、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF-α)之一。

1.2 排除標準 ①學(xué)位論文、動物實驗、經(jīng)驗介紹、綜述、文摘、個案報道。②重復(fù)發(fā)表文獻；內(nèi)容相似或同屬于同一課題下僅取最新發(fā)表的一次。

1.3 檢索策略 檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、維普、萬方、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、Embase。時間范圍為建庫至2021年1月。中文檢索詞：急性胰腺炎、血必凈；英文檢索詞：acute pancreatitis、Xuebijing。先通過檢索詞初步檢索文獻；再依據(jù)制定的納入排除標準，閱讀標題及摘要初步篩選文獻；再對進入初篩的文獻進行全文細讀，篩選出最終納入文獻。整個檢索過程由兩人獨立進行文章的檢索和納入，有異議通過討論解決。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的質(zhì)量，評價內(nèi)容包括：隨機方法、盲法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚。整個過程由兩位研究員分別獨立進行，完成后進行交叉核對，對有異議的內(nèi)容通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。非連續(xù)性變量資料采用比值比(OR)或風險比(RR)表示效應(yīng)量，連續(xù)型變量資料使用均差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD)表示效應(yīng)量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(CI)。對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，當I2＜50%，可認為不具有異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若I2＞50%，認為具有異質(zhì)性，則用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。同時采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略進行檢索后，初步檢出文獻802篇。通過閱讀題目及摘要初篩出文獻182篇，最后通過仔細閱讀全文納入61篇，全部為中文文獻。具體過程如圖1。

圖1 文獻檢索過程

2.2 納入文獻基本情況 納入文獻共有患者4 868例，治療組2 447例，對照組2 421例。納入文獻基本情況如表1。

表1 納入文獻基本情況

續(xù)表1

2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入的61個研究中，所有研究均采用了正確的隨機方法，其中54個研究采用了隨機數(shù)字表法；2個研究[4，38]采用信封法實施分配隱藏；1個研究[52]采用單盲法；所有研究均未對評價者施盲；所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整性，無選擇性報告研究結(jié)果及無存在其他偏倚。偏倚風險評估結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率Meta分析 39項研究采用總有效率作為評價指標，使用風險比(RR)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=37%，認為各研究間不存在差異性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎總有效率優(yōu)于單用西醫(yī)療法，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量 [RR=1.20，95%CI(1.17，1.24)，P＜0.000 01]。具體見圖 3。

圖3 總有效率森林圖

2.4.2 腹痛緩解時間Meta分析 27項研究采用腹痛緩解時間為評價指標，使用均差(MD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=84%，認為各研究間存在差異性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在緩解腹痛用時上短于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量[MD=-1.64，95%CI(-1.87，-1.40)，P＜0.000 01]。具體見圖4。

圖4 腹痛緩解時間森林圖

2.4.3 腹脹緩解時間Meta分析 20項研究采用腹脹緩解時間為評價指標，使用均差(MD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=76%，認為各研究間存在差異性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在緩解腹脹用時上短于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量[MD=-1.48，95%CI(-1.78，-1.18)，P＜0.000 01]。具體見圖5。

圖5 腹脹緩解時間森林圖

2.4.4 住院時間Meta分析 9項研究采用住院時間為評價指標，使用均差(MD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=96%，認為各研究間存在差異性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在住院用時上短于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量[MD=-4.84，95%CI(-6.78，-2.90)，P＜0.000 01]。具體見圖6。

圖6 住院時間森林圖

2.4.5 血淀粉酶Meta分析 13項研究采用血淀粉酶為評價指標，使用均差(MD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=98%，認為各研究間存在差異性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低血淀粉酶上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量[MD=-112.45，95%CI(-152.24，-72.67)，P＜0.000 01]。具體見圖7。

圖7 血淀粉酶森林圖

2.4.6 白細胞數(shù)量Meta分析 11項研究采用白細胞數(shù)量為評價指標，使用均差(MD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=85%，認為各研究間存在差異性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低白細胞計數(shù)上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量[MD=-2.44，95%CI(-3.13，-1.76)，P＜0.000 01]。具體見圖8。

圖8 白細胞森林圖

2.4.7 C反應(yīng)蛋白Meta分析 31項研究采用CRP為評價指標，使用標準化均差(SMD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=94%，認為各研究間存在差異性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低CRP上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量[SMD=-2.12，95%CI(-2.51，-1.72)，P＜0.000 01]。具體見圖9。

圖9 CRP森林圖

2.4.8 白介素-6 Meta分析 29項研究采用IL-6為評價指標，使用標準化均差(SMD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=95%，認為各研究間存在差異性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低IL-6上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量[SMD=-2.11，95%CI(-2.54，-1.69)，P＜0.000 01]。具體見圖 10。

圖10 IL-6森林圖

2.4.9 白介素-8 Meta分析 13項研究采用IL-8為評價指標，使用標準化均差(SMD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=94%，認為各研究間存在差異性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低IL-8上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量[SMD=-1.98，95%CI(-2.57，-1.40)，P＜0.000 01]。具體見圖 11。

圖11 IL-8森林圖

2.4.10 腫瘤壞死因子Meta分析 33項研究采用TNF-α為評價指標，使用標準化均差(SMD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=94%，認為各研究間存在差異性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低TNF-α上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量[SMD=-2.06，95%CI(-2.43，-1.68)，P＜0.000 01]。具體見圖12。

圖12 TNF-α森林圖

2.4.11 發(fā)表偏倚 對總有效率合并分析納入的39項研究進行漏斗圖分析，結(jié)果如圖13所示：有一個點落在虛線外，其余均在漏斗內(nèi)，圖形基本上不左右對稱，提示存在發(fā)表偏倚。

圖13 總有效率漏斗圖

3 討論

中醫(yī)將急性胰腺炎歸于“腹痛”范疇。腑氣不通為其基本病機：各種病因?qū)е職鈾C不暢，脾胃運化失司，痰濕內(nèi)蘊，郁久化熱，血瘀、濁毒漸生，有形邪實阻滯中焦，終致“腑氣不通，不通則痛”。瘀毒內(nèi)蘊則是本病復(fù)雜多變、危重難治的關(guān)鍵病機。初起多因氣滯食積或肝膽脾胃郁熱，病久則生濕蘊熱，進而演變?yōu)轲觥⒍局皟?nèi)阻或互結(jié)，瘀毒兼夾熱邪，或熱傷血絡(luò)，或上迫于肺，或內(nèi)陷心包，從而導(dǎo)致病情復(fù)雜化。其病位在脾，與肝、膽、胃密切相關(guān)，并涉及心、肺、腎、腦、腸[64]。

血必凈注射液由王今達教授根據(jù)王清任的血府逐瘀湯化裁制備而成。其主要成分紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸等，都具有較強的活血散瘀之效，諸藥同用，以化瘀毒。赤芍清熱涼血，丹參涼血消癰，兼清熱邪；川芎行氣，當歸通便，通其腑氣。諸藥又主入心、肝二經(jīng)，肝主疏泄，疏通、暢達全身氣機；心主血脈，推動血液運行于脈中，維持脈道通利。諸藥入經(jīng)，增強暢氣機、活血瘀之功。

全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)是AP最常見的全身并發(fā)癥，器官功能衰竭(OF)是AP最嚴重的并發(fā)癥及SAP的主要死因[1]。各種致病因素導(dǎo)致溶酶體在腺泡細胞內(nèi)提前激活酶原，大量活化的胰酶消化胰腺自身，損傷腺泡細胞，激活單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、中性粒細胞等炎性細胞，釋放大量炎癥因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等，炎癥因子又反過來刺激炎癥細胞的激活，使炎癥逐級放大，當超過機體的抗炎能力時，炎癥向全身擴展，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭[65]。微循環(huán)障礙是急性胰腺炎的重要病理過程之一，它既是急性胰腺炎發(fā)生的始動因素，又可使損傷持續(xù)和加重[66]。急性胰腺炎微循環(huán)障礙是由各種因素引起的胰腺微循環(huán)血管痙攣，微循環(huán)血管通透性增高，血液流變學(xué)改變，胰腺的缺血再灌注損傷，局部胰腺腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活及炎癥介質(zhì)釋放等[67]。SIRS與微循環(huán)障礙密切相關(guān)，多種炎癥介質(zhì)參與微循環(huán)障礙的形成：如高劑量NO減少器官微循環(huán)灌注；內(nèi)皮素可減少胰腺血流灌注，使胰腺微血管持續(xù)痙攣，增加毛細血管的通透性，導(dǎo)致胞外鈣超載、缺血再灌注損傷；TNF-α可增加毛細血管的通透性，激活凝血系統(tǒng)等[68]。

血必凈注射液治療急性胰腺炎的機制主要有抑制炎癥介質(zhì)，改善免疫功能，改善微循環(huán)，器官保護等[69]。臨床研究[70]表明，血必凈能降低腫瘤壞死因子、白介素、超敏C-反應(yīng)蛋白等炎性因子水平，減輕全身炎癥反應(yīng)。血必凈可以限制血漿內(nèi)皮素產(chǎn)生[71-72]，糾正T細胞輔助/抑制免疫炎癥調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的紊亂或抑制[73]，起免疫調(diào)節(jié)作用。馮燕燕等人通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討血必凈治療膿毒癥的分子調(diào)控機制，發(fā)現(xiàn)其通過調(diào)控HRAS、GSK3B、BTK和AK等550個靶點，干預(yù)B細胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、血管內(nèi)皮生長因子信號通路、自然殺傷細胞介導(dǎo)的細胞毒作用和Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等10條通路發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[74]。血必凈注射液通過降低血清NO[75]，減輕血管內(nèi)皮細胞損傷[76]，改善凝血功能障礙[77]等多途徑改善微循環(huán)障礙。血必凈注射液可通過抑制炎癥通路和炎癥介質(zhì)釋放等途徑對多個器官起保護作用，如抑制胰腺組織中p38MAPK炎癥信號通路的激活，保護胰腺組織[78]；通過TLR9信號通路下調(diào)炎癥介質(zhì)水平得以實現(xiàn)腸粘膜保護作用[79]；抑制p-STAT3表達對肝損傷產(chǎn)生保護作用[80]。

本研究主要從緩解癥狀和降低炎癥指標兩方面評價血必凈輔助治療急性胰腺炎的療法。本研究表明，血必凈注射液聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎較單用西醫(yī)療法的的總有效率更高，腹痛緩解時間、腹脹緩解時間、住院時間更短，降低血淀粉酶、白細胞、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α 的作用更強。

本研究存在的不足之處：①大部分研究樣本量較小。②納入文獻質(zhì)量較低。大部分文獻未對隨機化隱藏方案、盲法實施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚等進行說明。③納入研究的異質(zhì)性高。④存在發(fā)表偏倚。