氟哌噻頓美利曲辛防治胃腸道腫瘤化療相關(guān)惡心嘔吐的臨床分析

吳爍，金鳳嵐，肖健存

北京京煤集團總醫(yī)院消化腫瘤科，北京 102300

化療是治療胃腸道惡性腫瘤的主要手段之一。惡心、嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV）是化療最常見的不良反應(yīng)。胃腸道惡性腫瘤患者本身常有惡心嘔吐癥狀，同時化療加重了胃腸道反應(yīng)，這增加了癌癥患者的痛苦和住院時間，導致患者治療積極性下降，甚至影響患者生存。5-HT3（5-hydroxytryptamine3,5-HT3）受體拮抗劑是目前應(yīng)用最廣的藥物，也是化療止吐的一線用藥，但其對延遲性嘔吐作用效果較差[1]。目前國內(nèi)還推薦奧氮平、NK1受體拮抗劑、地塞米松等用于預防和治療CINV[2]。但上述藥物價格昂貴，難以獲得，或不良反應(yīng)較大。已有報道抗精神類藥物有止吐效果[3]，氟哌噻頓美利曲辛與奧氮平同為精神類藥物，可減少5-HT3等神經(jīng)遞質(zhì)形成。本研究選取2019年1月—2021年10月來北京京煤集團總醫(yī)院就診的60例胃腸道腫瘤患者，分析應(yīng)用氟哌噻頓美利曲辛聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑預防CINV的結(jié)果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取來本院就診的胃腸道惡性腫瘤患者60例，采用隨機對照方法分為兩組。患者均由病理學檢查確診，均接受以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①年齡≥18歲者；②Karnofsky評分（KPS）＞70分者；③血常規(guī)及肝腎功能符合化療標準者；④所有患者均知情同意。排除標準：①意識障礙患者；②已知三環(huán)類藥物過敏史者；③有尿潴留及青光眼病史者；④有癲癇病史者；⑤有嚴重心臟病史者；⑥存在消化道梗阻、未控制的腦轉(zhuǎn)移及其他可以導致惡心嘔吐的原發(fā)疾病者；⑦有精神病史者；⑧哺乳期和懷孕期婦女。

1.3 方法

研究組用藥：自化療第1天起給予注射用鹽酸托烷司瓊（國藥準字H20060288，規(guī)格：2 mg）2 mg qd，至化療束，同時口服氟哌噻頓美利曲辛（進口藥品注冊證號H20171104；規(guī)格：0.5 mg：10 mg×20片）10 mg bid，口服至化療第10天。對照組用藥：自化療第1天起給予注射用鹽酸托烷司瓊2 mg qd，至化療結(jié)束。

1.4 觀察指標

①記錄所有患者化療第1～5天每日惡心及嘔吐情況；②記錄所有患者第1～10天食欲下降情況（0～10數(shù)字評分法）；③治療前完成體格檢查[功能狀態(tài)評估量表(Karnofsky Performance Scale，KPS)評分、體質(zhì)量]、食欲情況記錄，下一周期開始前復查并記錄。

1.5 評定標準

1.5.1 止吐療效評價標準分級標準按照CTC AE-4.0版評分擬定，將CINV分為0～3度。惡心分度：0度：無惡心；1度：有惡心但無食欲改變；2度：經(jīng)口攝食減少，無顯著體質(zhì)量減輕或營養(yǎng)不良；3度：經(jīng)口攝入熱量或液體不足，需要管飼飲食，全胃腸外營養(yǎng)或住院治療。惡心有效率：惡心分級為0或1度例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。嘔吐分度：0度：0次/d；1度：1～2次/d；2度：3～5次/d；3度：＞5次/d。嘔吐有效率=嘔吐分級0或1度例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。其中，末次化療后24 h內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐為急性惡心嘔吐；之后發(fā)生的惡心嘔吐為遲發(fā)性惡心嘔吐。

1.5.2 食欲下降療效評價記錄化療前和化療后下一周期開始前情況作對比，有效率=食欲下降評分0～6分例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。評分標準：0分：無食欲下降；1～3分：食欲輕度下降；4～6分：食欲中度下降；7～10分：食欲重度下降。

1.5.3 KPS評分變化按化療前和化療后下一周期開始前記錄并做對比，有效率=KPS評分升高例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。評分標準：升高＞10分為增加；降低＞10分為下降；降低≤10分為無變化。

1.5.4 體質(zhì)量變化情況按化療前和化療后下一周期開始前記錄并對比。有效率=體質(zhì)量增加例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。評分標準：增加為體質(zhì)量增加＞1 kg，減少為體質(zhì)量減少＞1 kg，體質(zhì)量減少≤1 kg為無變化。

1.6 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比(%)表示，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較

兩組患者性別、年齡、病種、分期、化療方案比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本情況比較

2.2 兩組患者急性CINV情況比較

研究組預防急性期惡心、嘔吐的療效和對照組對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者急性惡心嘔吐比較

2.3 兩組患者遲發(fā)性CINV情況比較

研究組預防延遲期惡心、嘔吐的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者遲發(fā)性惡心嘔吐比較

2.4 兩組患者食欲、體質(zhì)量比較

研究組食欲改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。研究組化療前后體質(zhì)量增加及KPS評分增加和對照組對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者食欲、體質(zhì)量、KPS評分改善情況比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

研究組主要不良反應(yīng)有口干2例、頭暈1例，失眠2例，均為輕度，可耐受，對照組主要不良反應(yīng)有頭暈1例，便秘3例，乏力1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均 為16.7%，差 異 無 統(tǒng) 計 學 意 義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

胃腸道（gastrointestinal,GI）惡性腫瘤是最常見惡性腫瘤之一，發(fā)現(xiàn)時大多數(shù)患者處于局部晚期或晚期，大多需要輔助化療?；煂ξ改c道惡性腫瘤只是部分有效，有明顯不良反應(yīng)[4]。

化療相關(guān)性惡心嘔吐(CINV)是化療最常見的不良反應(yīng)之一[5]，嚴重的消化道反應(yīng)影響了患者的生活質(zhì)量和治療依從性[6]，因此如何最大程度減輕化療相關(guān)消化道反應(yīng)是所有腫瘤醫(yī)生需要攻克的課題。目前認為CINV是化療藥物刺激胃腸道嗜絡(luò)細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動，經(jīng)迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入大腦皮質(zhì)化學感受器觸發(fā)區(qū)，刺激唾液分泌增加，促進咽喉、胃腸道及腹部肌肉收縮，進而導致嘔吐[6]?；熕幬锛捌浯x產(chǎn)物也可直接刺激延髓嘔吐中樞，另外患者感覺、精神因子也可直接刺激大腦皮質(zhì)通路導致嘔吐[7]。引起CINV的主要神經(jīng)遞質(zhì)是5-HT3[8]，其他的神經(jīng)遞質(zhì)有多巴胺、P物質(zhì)、組胺等[9]。

本研究中60例患者均接受含奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，奧沙利鉑是中度致吐化療藥物[10]。指南推薦中度致吐化療藥物應(yīng)用5-HT受體拮抗劑+地塞米松±奧氮平，或5-HT受體拮抗劑+地塞米松±NK-1受體拮抗劑預防止吐[11]。在中國奧氮平必須由精神科醫(yī)生開具處方，且該藥可引起一系列潛在的不良反應(yīng)如過度鎮(zhèn)靜[12]。在我國，NK-1受體拮抗劑不易得，且價格昂貴，應(yīng)用相對受限。

奧氮平能與多巴胺受體、5-羥色胺受體、膽堿能受體、腎上腺素α1、組胺H1受體等多種受體結(jié)合[13]，阻斷多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。氟哌噻噸美利曲辛同為精神類藥物，是由小劑量的鹽酸氟哌噻噸和鹽酸美利曲辛組成的合劑，有抗焦慮、郁抑的作用[14]。小劑量鹽酸氟哌噻噸主要作用于多巴胺自身調(diào)節(jié)受體（D2受體），抑制突觸前膜對去甲腎上腺素及5-羥色胺的再攝取。美利曲辛也可抑制突觸前膜對去甲腎上腺素及5-羥色胺的再攝取作用。此外，體內(nèi)及體外研究表明，該藥對組胺受體有一定的拮抗作用，故與奧氮平藥理機制相似。本研究中，研究組預防遲發(fā)性惡心有效率83.3%高于對照組的60.0%，遲發(fā)性嘔吐有效率80.0%高于對照組的53.3%（P＜0.05）。李日明等[15]在氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合托烷司瓊預防肺癌鉑類化療的研究中觀察遲發(fā)性止吐效果，發(fā)現(xiàn)美利曲辛組CINV發(fā)生率為20.67%低于對照組CINV發(fā)生率為66.7%（P＜0.05），證實可增加遲發(fā)性CINV療效。張云雷等[16]在其臨床研究中顯示，實驗組降低上次CINV的有效率48.4%低于對照組的10.0%（P＜0.05），和本研究結(jié)果基本一致，只是未區(qū)分急性期和延遲期的結(jié)果。Lu Y等[17]的研究結(jié)果表明美利曲辛組惡心發(fā)生率為45.5%低于對照組的60.6%（P＜0.05），而兩組嘔吐發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。其結(jié)果和本研究結(jié)果基本相同。嘔吐結(jié)果偏差原因可能因為小樣本，存在樣本偏倚。

化療會給患者帶來食欲減退、疲乏等不適。本研究中，研究組增加胃腸道腫瘤化療患者食欲有效率為26.7%高于對照組有效率6.67%（P＜0.05）。張云雷等[16]的研究也分析了對化療患者食欲的影響，聯(lián)合用藥組和單藥組有效率分別為32.3%和13.3%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但也表明聯(lián)合用藥有增加食欲的趨勢。相關(guān)學者將58例化療后有嘔吐反應(yīng)的惡性腫瘤患者分為兩組，常規(guī)止吐和加用黛力新止吐組，結(jié)果提示黛力新組用藥前后患者食欲改善更優(yōu)（有效率53.13%vs 15.39%）[18]，與本研究結(jié)果一致。分析可能機制是其對胃腸道動力有重要的調(diào)節(jié)作用，可促進胃腸動力紊亂和內(nèi)臟感知異常的修復，可進胃排空，減少化療藥物在胃腸腔的停留等有關(guān)。

綜上所述，氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合托烷司瓊能增加化療止吐效果，增加患者食欲，改善患者生活質(zhì)量，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。