腫瘤相關(guān)因素與胃癌患者術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的關(guān)系研究*

郜永順，韓記，張云飛，陳鵬，黃晶晶，閆西忠，孫建剛

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，河南鄭州450052）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是癌癥患者的重要并發(fā)癥之一，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism,PTE）。在普通人群中靜脈血栓的發(fā)病率接近117/10萬，而在癌癥患者中接近1/200[1]。目前胃癌的主要治療方法是以手術(shù)為主的綜合治療，圍手術(shù)期患者出現(xiàn)VTE 會延長患者的住院時間，增加住院費用和死亡的風(fēng)險[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，年齡＞60歲、惡性腫瘤、術(shù)后感染、術(shù)后D-二聚體水平升高＞1 mg/L及體重指數(shù)（BMI）＞24 kg/m2是胃腸外科下肢DVT的獨立危險因素[3]。本研究通過分析胃癌患者術(shù)后下肢DVT 發(fā)生情況及與腫瘤相關(guān)因素的關(guān)系，為胃癌患者圍手術(shù)期下肢DVT 的預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2018年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科手術(shù)的135例胃癌患者。其中，男性108例（80.0%），女性27例（20.0%）；年齡25～70歲；病理類型：中、低分化腺癌114 例（84.4%）、高分化腺癌13 例（9.7%），印戒細胞癌3 例（2.2%）、黏液腺瘤3例（2.2%）、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2例（1.5%）。納入標準：①術(shù)前檢查診斷為胃癌并限期或擇期行根治性手術(shù)的患者；②術(shù)前無嚴重影響凝血功能的疾?。虎坌g(shù)前3個月內(nèi)未服用影響凝血功能的藥物，如避孕藥及抗凝藥物等；④術(shù)前3 d 下肢彩色多普勒超聲檢查未見血栓形成；⑤對本研究知情同意且能參加調(diào)查。排除標準：①年齡＞70 歲；②術(shù)前彩色多普勒超聲檢查提示下肢靜脈曲張或者回流不暢；③術(shù)后發(fā)生感染；④術(shù)后應(yīng)用止血藥物；⑤糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及腦梗死患者；⑥術(shù)后長期臥床或者臥床時間超過3 d。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準。

1.2 方法

分別于術(shù)前及術(shù)后第1 天、第3 天、第5 天、之后每5天對胃癌患者常規(guī)行雙下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查。所有手術(shù)患者根據(jù)自身情況于術(shù)后第2 天下床活動，并于術(shù)后24 h 開始給予皮下注射依諾肝素鈉針（克賽）3 000 IU/次，預(yù)防性抗凝治療1 次/d，24 h 內(nèi)確診下肢DVT 者劑量改為6 000 IU/次。根據(jù)術(shù)后下肢DVT 情況分為血栓組和非血栓組，統(tǒng)計兩組患者腫瘤相關(guān)的臨床指標及基本臨床參數(shù)：①術(shù)前相關(guān)因素：年齡、性別、BMI、術(shù)前腫瘤標志物、是否行新輔助化療、化療療效和高血壓；②術(shù)中相關(guān)因素：手術(shù)方式和手術(shù)時間；③術(shù)后相關(guān)因素：腫瘤類型、腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤部位、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否有遠處轉(zhuǎn)移及術(shù)后第3天的腫瘤標志物。分析比較術(shù)后DVT 發(fā)生與性別、年齡、BMI、住院時間、高血壓、腫瘤類型、腫瘤分期、腫瘤部位、腫瘤體積、新輔助化療、手術(shù)時間、手術(shù)方式、手術(shù)類型、腫瘤標志物術(shù)后與術(shù)前差值等因素的關(guān)系。所有超聲檢查由2名高年資醫(yī)師施行，下肢DVT診斷標準為：①靜脈管腔不能壓閉；②管腔內(nèi)為低回聲或無回聲；③血栓段靜脈內(nèi)完全無血流信號或僅探及少量血流信號；④脈沖多普勒顯示無血液或頻譜不隨呼吸變化。胃癌診斷標準采用美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第8版腫瘤分期標準[4]。胃癌術(shù)前新輔助化療適用于沒有遠處轉(zhuǎn)移的局部進展期胃癌（T3、4、N+），新輔助化療療效評估采用實體瘤療效評價標準（RECIST）[5]：完全緩解，病變消失，沒有新發(fā)病變；部分緩解，腫瘤大小縮小≥30%，沒有新發(fā)病變；穩(wěn)定，沒有達到完全緩解、部分緩解或者進展狀態(tài)的標準；進展，腫瘤大小增大≥20%，有新發(fā)病變。緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

《中華人民共和國侵權(quán)責(zé)任法》第八十一條規(guī)定：動物園的動物造成他人損害的，動物園應(yīng)當承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任，但能夠證明盡到管理職責(zé)的，不承擔(dān)責(zé)任；《中華人民共和國侵權(quán)責(zé)任法》第三十七條：賓館、商場、銀行、車站、娛樂場所等公共場所的管理人或者群眾性活動組織者，未盡到安全保障義務(wù)，造成他人損害的，應(yīng)當承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任。因此，在本次案件之中，動物園是否有盡到自己的職責(zé)就顯得極為重要了。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

新輔助化療后兩組緩解率比較，采用Fisher 確切概率法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.018），非血栓組緩解率更高。見表4。

兩組的性別構(gòu)成、年齡、BMI、住院時間、高血壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。兩組腫瘤類型、腫瘤分期、手術(shù)時間、手術(shù)方式、手術(shù)類型、腫瘤體積、腫瘤部位、CEA 差值、AFP 差值、CA199 差值、CA153 差值、CA724 差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組是否行新輔助化療和CA125 差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料及基本臨床指標比較

實驗發(fā)現(xiàn),利用金屬電極(如鐵、銅、錫)在電解的作用下,能夠分別生成二價鐵離子、二價銅離子、二價錫離子,然后進一步與溶液中的過硫酸銨發(fā)生氧化還原反應(yīng)生成SO-4·自由基:

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組基本臨床指標比較 例

2.2 胃癌患者術(shù)后下肢靜脈血栓形成情況

將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素采用逐步法進行多因素Logistic 回歸分析，α入=0.05，α出=0.10。結(jié)果顯示，手術(shù)后CA125 水平升高超過5 u/ml 是術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的危險因素1.181，8.812），P=0.022]。見表3。

2.3 下肢DVT與腫瘤相關(guān)因素分析結(jié)果

135 例患者中術(shù)后發(fā)生下肢DVT 60 例（44.4%）。其中，左下肢19 例（14.1%），右下肢11 例（8.1%），雙側(cè)下肢30 例（22.2%）；右側(cè)腓靜脈血栓2 例（1.5%），左、右側(cè)脛后靜脈血栓各1 例（0.7%），雙側(cè)脛后靜脈血栓1 例（0.7%），其余為肌間靜脈血栓55 例（40.8%）。

表3 血栓組與非血栓組多因素logistic回歸分析參數(shù)

2.4 新輔助化療后兩組緩解率比較

用多功能微生物自動測量分析儀測量各抑菌圈的直徑，并照生物檢定統(tǒng)計法進行可信限率檢驗與效價計算，當可信限率不大于5%時，檢測結(jié)果有效，測定結(jié)果見表2。

表4 新輔助化療后兩組緩解率的比較

3 討論

癌癥患者發(fā)生血栓的風(fēng)險比非癌癥患者明顯增加，另外年齡、手術(shù)、制動、其他合并疾病也是血栓發(fā)生的危險因素[1]。手術(shù)后血栓發(fā)生情況受多種因素影響，單純分析腫瘤相關(guān)因素與術(shù)后血栓發(fā)生情況的文章相對較少，本研究通過控制其他混雜因素來分析腫瘤相關(guān)因素與胃癌術(shù)后下肢DVT 形成的關(guān)系。本研究中胃癌術(shù)后下肢DVT 的發(fā)生率為44.4%（60/135），明顯高于文獻報道的血栓發(fā)生率[3，6-8]。這可能是因為本研究的對象主要是胃癌患者，腫瘤組織能夠表達不同的促凝蛋白，如組織因子、癌癥促凝物質(zhì)、因子VII，并釋放促凝微粒。此外，腫瘤組織通過細胞間黏附機制釋放炎癥細胞因子或者促血管生成因子來激活血小板、白細胞和內(nèi)皮細胞，促進癌癥相關(guān)血栓的形成[9]。另外有研究[10]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者在接受手術(shù)治療后更易發(fā)生靜脈血栓，腫瘤分期與腫瘤患者術(shù)后血栓發(fā)生密切相關(guān)[11-12]。近期韓國的一項關(guān)于胃癌圍手術(shù)期血栓發(fā)生率和風(fēng)險因素評估中指出，腫瘤浸潤深度與術(shù)前血栓形成具有相關(guān)性[7]。腹腔鏡手術(shù)在胃癌手術(shù)中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，一些文章認為腹腔鏡手術(shù)較傳統(tǒng)的開腹手術(shù)具有較低的血栓發(fā)生風(fēng)險[13-15]，但是另有研究認為腹腔鏡與開腹手術(shù)方式在術(shù)后血栓形成風(fēng)險方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[16]。另外維也納的一篇文章指出局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血栓發(fā)生密切相關(guān)[17]。

3.企業(yè)在研發(fā)投入期間往往要承擔(dān)較高的研發(fā)風(fēng)險，因此很多企業(yè)往往會選擇直接購入無形資產(chǎn)或通過其他途徑來增加無形資產(chǎn)賬面價值。據(jù)此，可得出企業(yè)系統(tǒng)性風(fēng)險與資本化強度呈負相關(guān)關(guān)系，企業(yè)系統(tǒng)性風(fēng)險越高，資本化強度越小。

腫瘤標志物是由腫瘤細胞產(chǎn)生并分泌到血液中的一種糖蛋白，腫瘤標志物明顯升高一般預(yù)示著腫瘤分期較晚。AWKAR 等[18]在研究腫瘤標志物與胰腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌血栓發(fā)生關(guān)系的文章中指出，高水平的腫瘤標志物（CEA、CA199 和CA125）會增加血栓發(fā)生的風(fēng)險。另外SAADEH等[19]在研究女性卵巢癌血栓風(fēng)險的時候發(fā)現(xiàn)高水平的CA125 是血栓發(fā)生的危險因素。腫瘤標志物水平處于動態(tài)變化的過程，術(shù)前、術(shù)后腫瘤標志物變化明顯，本研究比較術(shù)前、術(shù)后腫瘤標志物差值與術(shù)后下肢DVT 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)術(shù)后CA125 較術(shù)前升高＞5 μ/ml 是術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的危險因素。CA125 既是腫瘤標志物也是炎癥標志物，高水平的CA125 不僅與進展期腫瘤相關(guān)也與血栓相關(guān)[19]。CA125 也許可以作為一種監(jiān)測指標來預(yù)測術(shù)后血栓發(fā)生。

本研究血栓組與非血栓組是否行新輔助化療比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療是胃癌患者血栓發(fā)生的獨立危險因素[20]，術(shù)前新輔助化療是膀胱癌患者術(shù)后血栓發(fā)生的風(fēng)險因素[21]?；煂?dǎo)致血栓發(fā)生的機制包括損害血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致促凝物質(zhì)和抗凝血劑分子之間的失衡，誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)皮細胞凋亡，激活細胞因子并增加組織因子活性[22]。但本研究中新輔助化療不是發(fā)生下肢DVT 的危險因素。通過對新輔助化療后兩組緩解率的比較，發(fā)現(xiàn)非血栓組緩解率更高，這表明新輔助化療后病情緩解的患者術(shù)后發(fā)生血栓的風(fēng)險降低。本研究由于行新輔助化療患者例數(shù)較少，如果將是否行新輔助化療分組再進行多因素Logistic 回歸分析，將存在較大的統(tǒng)計學(xué)偏倚，需要進一步擴充新輔助化療患者例數(shù)驗證結(jié)果的準確性。

綜上所述，術(shù)后CA125 水平較術(shù)前升高超過5 μ/ml 的患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的人數(shù)明顯增加；新輔助化療后病情緩解的患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT的風(fēng)險降低。