90Y微球選擇性內(nèi)放射治療在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

牛 娜 ，林巖松

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

2018年，中國肝癌新發(fā)392 868例，占全球新發(fā)病例的46.7%，中國肝癌死亡368 960例，占全球死亡病例的47.1%。中國肝癌粗發(fā)病率（27.6/10萬）是全球肝癌粗發(fā)病率（11.0/10萬）的2.51倍，中國肝癌粗死亡率（25.9/10萬）是全球肝癌粗死亡率（10.2/10萬）的2.54倍［1］。2012—2015年，中國肝癌5年生存率僅為12.1%［2］。這些數(shù)據(jù)提示肝癌的預(yù)防及生存改善是中國肝癌領(lǐng)域關(guān)注的重點。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌最主要的病理學(xué)類型，占85～90%。HCC起病隱匿，約85%的患者在確診時已是中晚期，由于失去了手術(shù)切除的時機，只能通過局部微創(chuàng)治療或系統(tǒng)治療等手段控制疾病進(jìn)展、延長生存期（圖1）。

圖1 指南推薦的不可手術(shù)HCC的治療方式Fig.1 The treatment modalities of inoperable HCC recommended by guidelines

放射治療是惡性腫瘤的常規(guī)治療手段，分為外照射和內(nèi)照射治療兩種途徑。內(nèi)照射治療是利用腫瘤組織與放射性核素及其標(biāo)記藥物的特異性親和力，或?qū)⒎派湫院怂赝ㄟ^血管、淋巴管及腔內(nèi)等介入手段引入體內(nèi)腫瘤組織，達(dá)到治療或控制腫瘤的目的。內(nèi)照射治療能突破外照射治療的局限，以更高的輻射劑量、更加靶向地對腫瘤組織進(jìn)行治療，同時降低對正常組織的損傷。以肝腫瘤為例，對肝腫瘤起到致死性殺傷作用的輻射吸收劑量至少需要120 Gy，但正常肝組織對射線敏感，接受超過30 Gy的劑量即可能引起放射性肝炎，因此外照射治療全肝引起肝功能下降的劑量閾值為30 Gy［3］。而在Leung等［4］的早期研究中，通過對HCC患者經(jīng)肝動脈注射高锝-99標(biāo)記的大顆粒聚合白蛋白后顯像研究發(fā)現(xiàn)，對HCC患者通過肝動脈注入核素后，腫瘤與正常組織的靶本中位比值為3.7，意味著如果正常組織接受劑量為30～33 Gy，肝部腫瘤組織接受的劑量為110～120 Gy，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過外放射治療對腫瘤組織施予的劑量，這為通過肝動脈介入的釔-90（yttrium-90，90Y）微球選擇性內(nèi)放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）提供了理論依據(jù)。

90Y微球SIRT是將載有發(fā)射β射線的放射性核素90Y微球經(jīng)肝動脈注入腫瘤組織，放射性微球因無法通過腫瘤的毛細(xì)血管床而聚集在腫瘤組織中，腫瘤局部區(qū)域所接受的電離輻射劑量高達(dá)100～150 Gy，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸受損而產(chǎn)生強大的殺瘤效應(yīng)，因90Y在肝組織中的射程僅2.50 mm，故對正常肝組織的損傷非常小而達(dá)到靶向殺瘤效應(yīng)。90Y微球SIRT的研究起步于20世紀(jì)50年代。1965年，Ariel［5］首次報道90Y標(biāo)記的陶瓷微球治療原發(fā)性肝癌患者，初步提示其可縮小腫瘤、緩解癥狀且耐受性良好。1993年，Yan等［6］在國內(nèi)首次報道90Y標(biāo)記的玻璃微球治療原發(fā)性肝癌的基礎(chǔ)及臨床研究結(jié)果。同期，劉允怡團(tuán)隊［7-9］在中國香港開展了數(shù)項90Y樹脂微球SIRT（90Y resin microsphere SIRT，R-SIRT）在HCC中的前期臨床試驗，驗證了其有效性和安全性?；谏鲜鲅芯孔C據(jù)，許多國家和地區(qū)陸續(xù)批準(zhǔn)了90Y樹脂微球用于肝臟惡性腫瘤的SIRT。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于1999年以“人道主義器械豁免（humanitarian device exemption，HDE）”政策批準(zhǔn)了英國公司研制的90Y玻璃微球用于HCC的SIRT。2001年，Gray等［10］發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）患者中氟尿苷肝動脈輸注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）聯(lián)合90Y樹脂微球，可顯著地提高治療應(yīng)答率并延長患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）?；谠撗芯拷Y(jié)果，美國FDA于2002年以上市前審批（premarket approval，PMA）的方式正式批準(zhǔn)了90Y樹脂微球用于CRLM的SIRT。目前在中國大陸，90Y樹脂微球正處于進(jìn)口申報階段，有望于2021年在中國大陸獲批上市。

1 90Y微球的種類及物理性質(zhì)

90Y滿足了作為治療用放射性核素應(yīng)具備的特性（表1），包括：①發(fā)射純β射線，能量高（最高能量2.27 MeⅤ，平均0.94 MeⅤ），射程短，半衰期短；② 穩(wěn)定性好，無危害性的衰變后產(chǎn)物；③生物相容性好，能與載體穩(wěn)定結(jié)合；④ 選擇性聚集，在有效半衰期內(nèi)保留在腫瘤組織中，腫瘤區(qū)與非腫瘤區(qū)放射劑量比值高［11］。相比于其他核素，90Y發(fā)射純β射線，在體內(nèi)穿透距離短，防護(hù)簡便，因此90Y微球治療在美國作為門診手術(shù)，治療當(dāng)天即可出院［12-14］。同時，90Y發(fā)射的β射線能量高，殺瘤細(xì)胞作用強，能量在2周內(nèi)釋放達(dá)95%，有效放射持續(xù)7個半衰期，即18 d左右。而HCC的倍增時間為41 d，故90Y可在肝癌細(xì)胞倍增之前達(dá)到最大的能量釋放及腫瘤治療效應(yīng)。

表1 90Y與其他常見放射性治療核素物理特性的比較Tab.1 Comparison of physical characteristics between 90Y and other common radionuclides for radiotherapy

目前全球商業(yè)化供應(yīng)的90Y微球包括90Y樹脂微球和90Y玻璃微球，這兩種微球的物理特性及其效應(yīng)有所不同（表2）［11，13］。首先，樹脂微球比重較小，能更好地在血液中懸浮，到達(dá)腫瘤血管末端，從而更有選擇性地針對腫瘤進(jìn)行放射性治療；玻璃微球比重較大，容易沉積在血管壁而無法對腫瘤部位進(jìn)行更細(xì)致的選擇。其次，樹脂微球的單位放射性活度較低，每次治療所需的微球數(shù)更多，能更全面、均勻地覆蓋腫瘤，同時對腫瘤血管有一定的栓塞作用；而玻璃微球治療的栓塞效應(yīng)較低。第三，樹脂微球的注入速度較慢，在注入過程中可進(jìn)行數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），確認(rèn)導(dǎo)管位置；玻璃微球的注射速度快，雖然可減少手術(shù)時間，但術(shù)中無法進(jìn)行DSA輔助定位。

表2 90Y微球的種類及特性Tab.2 Types and characteristics of 90Y microspheres

2 SIRT在HCC中的研究進(jìn)展

2.1 SIRT用于HCC的姑息治療

2.1.1 SIRT單獨治療

R-SIRT在不同分期HCC患者的治療中均有應(yīng)用。2011年，Sangro等［15］在一項真實世界研究（n=325）中，評估不適合手術(shù)切除、經(jīng)動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或系統(tǒng)治療的HCC患者經(jīng)R-SIRT的生存情況及安全性，結(jié)果顯示，巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）為A、B、C期的患者，中位總生存期（overall survival，OS）分別達(dá)到24.4、16.9、10.0個月，安全性良好，僅6.1%的患者出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)。該研究提示R-SIRT可為各期HCC患者（尤其對于晚期、無治療選擇的患者）提供一定的生存獲益。基于該研究結(jié)果，90Y微球SIRT于2012年首次被納入歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）HCC指南推薦，用于前期TACE治療失敗、肝功能良好、大血管侵犯但無肝外轉(zhuǎn)移的HCC患者（ⅢC期）。

TACE是中期HCC患者的首選治療方式。Kolligs等［16］在一項前瞻性、隨機對照研究中比較了R-SIRT與TACE的療效和安全性，R-SIRT組患者平均接受1次治療，TACE組患者平均接受3.4次治療，結(jié)果顯示，相較于TACE組，R-SIRT組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）更高，治療相關(guān)不良反應(yīng)更少，兩組患者的生活質(zhì)量均無顯著改變。

晚期HCC患者的首選治療為索拉非尼。Ⅴilgrain等［17］和Chow等［18］分別于2017和2018年發(fā)表了兩項Ⅲ期隨機對照研究（SARAH：法國，n=459；SIRveNIB：亞太地區(qū)，n=360）的結(jié)果，比較了R-SIRT和索拉非尼治療中晚期HCC患者的有效性和安全性，兩項研究結(jié)果均顯示，R-SIRT組患者的中位OS與索拉非尼組無顯著差異；R-SIRT組的ORR顯著更高（SARAH：19.0%vs12.0%，P=0.04；SIRveNIB：16.5%vs1.7%，P＜0.001），3級以上不良反應(yīng)顯著更少，生活質(zhì)量更高。提示SIRT針對晚期HCC在緩解疾病的同時有助于改善患者的生活質(zhì)量，基于上述研究，2018年ESMO肝癌指南推薦SIRT用于病灶局限于肝臟、肝功能良好的HCC患者。

部分HCC患者伴有門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PⅤT），此類患者易伴有門靜脈高壓。由于TACE具有栓塞作用，其治療PⅤT患者易引起急性肝衰竭或門靜脈胃底靜脈曲張出血。90Y微球由于栓塞效應(yīng)較小，用于HCC伴PⅤT患者相對安全。Kulik等［19］在一項Ⅱ期研究中分析了90Y玻璃微球SIRT（90Y glass microsphere SIRT，G-SIRT）在不可切除HCC伴或不伴PⅤT患者中的安全性和有效性（n=108），結(jié)果顯示，ORR為42.2%，無PⅤT、伴分支PⅤT和伴主干PⅤT的患者中位OS分別為467.0、304.0和133.5 d；所有患者未出現(xiàn)放射性胃炎或肺炎?；谠撗芯浚琒IRT于2011年首次納入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肝膽管癌指南，推薦用于不可手術(shù)HCC患者的局部治療。

2.1.2 SIRT聯(lián)合系統(tǒng)治療

90Y微球SIRT可誘導(dǎo)HCC腫瘤微環(huán)境中的免疫激活，其與免疫治療可能存在協(xié)同作用，能增強免疫治療效果［20］。Zhan等［21］回顧性分析R-SIRT聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療HCC的安全性（n=26），發(fā)現(xiàn)在隨訪初期30 d內(nèi)無患者死亡，無3/4級及肝膽或免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，2例患者在治療后1～3個月出現(xiàn)肝膽相關(guān)不良反應(yīng)。在2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上公布的一項Ⅱ期研究（n=40）中，R-SIRT聯(lián)合納武單抗治療亞洲晚期HCC患者，ORR為30.5%，相較于既往研究中納武單抗單藥治療有明顯提高。目前，聯(lián)合ICI的其他臨床試驗（如NCT03380130）正在開展中。

此外，90Y微球SIRT還可聯(lián)合索拉非尼治療，延長部分HCC患者的生存期。Ricke等［22］開展了一項前瞻性、隨機對照的Ⅱ期研究，比較了索拉非尼聯(lián)合90Y微球SIRT與索拉非尼單獨治療HCC患者的生存情況，雖然該研究未達(dá)到改善總?cè)巳篛S的主要終點，但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，對于非肝硬化HCC、≤65歲的HCC及非乙醇性HCC亞組患者，索拉非尼聯(lián)合90Y微球SIRT后OS顯著延長。該研究為索拉非尼聯(lián)合SIRT的獲益人群探索提供了方向。

2.2 SIRT用于HCC的轉(zhuǎn)化治療

外科手術(shù)治療是HCC患者獲得長期生存最重要的手段，然而，可手術(shù)的HCC患者不超過20%。轉(zhuǎn)化治療的目的是使腫瘤縮小降期，為患者提供接受根治性治療的機會。Pardo等［23］在一項國際多中心真實世界研究中（n=100），評估了R-SIRT輔助基線伴有高危因素（高血壓、糖尿病、心臟病等并發(fā)癥）者手術(shù)切除或移植的安全性，經(jīng)R-SIRT后行肝切除或移植者中24%和7%的患者出現(xiàn)3級術(shù)后并發(fā)癥和任何等級肝功能衰竭，術(shù)后90 d的存活率達(dá)96%，進(jìn)行肝切除和移植的患者，中位OS分別超過38.2和43.9個月。提示R-SIRT有望作為手術(shù)高風(fēng)險人群的輔助治療，提高這一人群的肝切除或安全移植概率，為患者帶來長期生存獲益。

因切除范圍較大而導(dǎo)致剩余肝臟體積過小引起剩余肝功能不全，是影響根治性切除的主要原因。Fernández-Ros等［24］分析了83例肝臟腫瘤患者接受R-SIRT后的肝臟體積變化，在治療10～26周時，剩余肝體積占總肝體積之比＜40%的患者顯著減少（29.4%vs56.6%，P＜0.001），15例患者接受了肝切除或移植。提示90Y微球SIRT作為肝切除術(shù)前的轉(zhuǎn)化治療，可使剩余肝體積代償性增大，提高HCC的可切除性，改善術(shù)后肝功能。

對于可接受肝移植的患者，由于供肝短缺，患者等待期較長，容易出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展而失去肝移植機會。橋接治療的目的是控制腫瘤進(jìn)展，讓患者順利渡過等待期、接受肝移植。Salem等［25］發(fā)表的一項Ⅱ期研究比較了G-SIRT與TACE作為HCC移植前橋接治療的效果，研究發(fā)現(xiàn)，G-SIRT組患者的疾病進(jìn)展時間（time to progression，TTP）顯著長于TACE組（＞26.0個月vs6.8個月，P=0.001 2）；對于處在移植等待期的患者，G-SIRT和TACE治療分別使87%和70%的患者成功接受了肝移植?；谠撗芯?，2018年ESMO肝癌指南推薦SIRT可替代TACE用于等待肝移植患者小腫瘤的治療，防止患者因腫瘤進(jìn)展而失去肝移植機會。

2.3 SIRT用于HCC的放射性肝段切除（radiation segmentectomy，RS）

近年來，隨著SIRT技術(shù)的發(fā)展，其應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。對于局限于2個肝段內(nèi)的HCC，向肝段輸送高劑量的90Y微球，殺死腫瘤及其周圍正常肝組織，可達(dá)到與手術(shù)切除類似的效果，該治療方式亦被稱為RS。90Y微球RS為拒絕接受肝切除，或因肝功能不足、剩余肝臟體積不足等原因不適合手術(shù)切除的患者提供了新的根治性治療選擇。

2011年，Riaz等［26］首次報道了90Y玻璃微球RS（90Y glass microsphere RS，G-RS）治療HCC患者的療效和安全性（n=84），患者腫瘤接受的中位放射劑量為1 214 Gy，結(jié)果顯示，59%的患者腫瘤應(yīng)答，81%的患者腫瘤壞死；中位OS為26.9個月，中位TTP為13.6個月；安全性良好，僅9%的患者出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)。

部分HCC患者病灶為單發(fā)且直徑＜5 cm，但因為腫瘤位置等因素影響，不能進(jìn)行手術(shù)或射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療。針對此類患者，Ⅴouche等［27］進(jìn)行了一項多中心研究（n=102），分析SIRT的有效性，結(jié)果顯示，腫瘤完全緩解（complete response，CR）率達(dá)47%，部分緩解（partial response，PR）率達(dá)39%；中位TTP為33.1個月；32%的患者經(jīng)G-RS治療后進(jìn)行了肝移植；中位OS為53.4個月。該研究為90Y微球RS成為該類患者有效的治療手段奠定了基礎(chǔ)。

針對腫瘤＜3 cm的HCC患者，Biederman等［28］開展了G-RS對比TACE聯(lián)合微波消融治療的研究（n=121），結(jié)果顯示，兩種療法的CR率（82.9%vs82.5%）、OS（30.8個月vs42.7個月）及TTP（11.1個月vs12.1個月）均無顯著差異。提示90Y微球RS可提供與根治性治療相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

3 展望

20余年的臨床探索為90Y微球SIRT在HCC中的療效和安全性提供了臨床證據(jù)。基于近年來不斷增加的臨床獲益證據(jù)，90Y微球SIRT已被國際指南推薦用于不可手術(shù)HCC患者的姑息治療或轉(zhuǎn)化治療，成為HCC患者重要的治療選擇（圖2）。鑒于90Y微球SIRT作為手術(shù)新輔助治療及與免疫治療等聯(lián)用時展現(xiàn)出良好的安全性，以90Y微球SIRT為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法有望成為未來研究趨勢。此外，隨著90Y微球劑量計算模型的不斷優(yōu)化，其在RS上的創(chuàng)新應(yīng)用已成為新的研究熱點，未來有望作為外科手術(shù)的替代療法，為HCC患者帶來治愈希望。

圖2 SIRT在HCC中的應(yīng)用Fig.2 The application of SIRT in HCC