清熱解毒方聯(lián)合二甲雙胍治療代謝綜合征合并胰島素抵抗的臨床研究

張 意，趙 博，王 飛，王 林，王 淼

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院 中醫(yī)經(jīng)典病房，上海 徐匯 200032；2.上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 金山 200082; 3.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院, 上海 浦東 200000)

代謝綜合征(Metabolic syndrome, MetS或MS)是一組以蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂而產(chǎn)生的癥候群，主要臨床表現(xiàn)為血壓、血脂、血糖等代謝異常[1]，MetS是導(dǎo)致糖尿病、心血管疾病的重要危險因素，其共同的病理基礎(chǔ)是肥胖，尤其是中心性肥胖所造成的胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)[2]。目前西醫(yī)對于MetS還沒有針對性的藥物，中醫(yī)藥運用整體觀念，系統(tǒng)全面的進行治療，具有多靶點、多層次、多途徑調(diào)控的特點，在MetS伴有 IR患者的防治方面具有較好的優(yōu)勢[3]。清熱解毒方為龍華醫(yī)院中醫(yī)經(jīng)典病房協(xié)定方，經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用觀察，發(fā)現(xiàn)清熱解毒類藥物在改善IR方面具有良好的臨床療效，但尚未進行科學系統(tǒng)的臨床研究加以證實。本研究目的觀察清熱解毒方治療MetS 合并IR患者的有效性、安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究方法 本試驗采用完全隨機、對照、多中心臨床研究方法。根據(jù)前期預(yù)實驗結(jié)果，考慮10%的脫落率，應(yīng)用PASS軟件計算樣本量共計66例。電腦產(chǎn)生66個隨機數(shù)字，按得到的隨機數(shù)字編碼順序，分別裝入不透光的密封信封。根據(jù)病人就診的先后順序，拆取相應(yīng)序號的信封，將患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組33例，對照組33例。

患者來源：上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院及上海浦東新區(qū)人民醫(yī)院的門診及住院部2019年1月至2020年1月收治的符合納入標準的患者。

本研究由項目負責單位上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院倫理委員會批準(批件號：2018LCSY070號)，所有研究對象均自愿簽署知情同意書。中國臨床試驗注冊中心注冊號：ChiCTR1900026913。

在治療及訪視期間，治療組脫落2例，脫落原因為出國、出差不能按時復(fù)診，對照組脫落3例，脫落原因為出差、治療效果不佳，最終完成患者61例。

1.2 納入標準 ①年齡 18～70 歲；②既往未接受過 MetS 相關(guān)治療；③確診為 MetS 患者，MetS 的診斷標準參考中華醫(yī)學會糖尿病分會建議[4]，至少具備以下幾項中的3項：A、超重和(或)肥胖：體重指數(shù)(Body mass index，BMI)≥25.0 kg/m2；B、高血糖：空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥6.1 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 Hour postprandial plasma glucose，2hPG)≥7.8 mmol/L，或已確診為2型糖尿病并治療者；C、高血壓：收縮壓(Systolic blood pressure，SBP)/舒張壓(Diastolic blood pressure，DBP)≥140/90 mmHg，或已確認為高血壓并治療者；D、血脂紊亂：甘油三酯(Triglyceride，TG)≥1.7mmol/L(150 mg/dL)，或高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)男<0.9 mmol/L(35 mg/dL)或女<1.0 mmol/L(39 mg/dL)；④胰島素抵抗：胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMAIR)>2.69；⑤中醫(yī)辨證為濕熱困脾[5]，主癥：胸脘腹脹，或食后飽滿，頭身困重；次癥：形體肥胖，心胸煩悶，四肢倦怠，小便黃赤，大便不爽；舌脈：舌紅苔滑膩，脈滑而數(shù)。

1.3 排除標準 ①對本課題中藥或二甲雙胍過敏者；②慢性胃腸病、心肝腎功能不全者；③妊娠、哺乳或正準備妊娠婦女；④確診為重度脂肪肝，且必須予以藥物治療者，或合并有其他臟器嚴重疾患、惡性腫瘤者；⑤近1個月內(nèi)有糖尿病酮癥、酮癥酸中毒及各類感染者；⑥正在參加其他臨床試驗的患者及精神病患者、不能合作者。

1.4 干預(yù)方法

1.4.1 基礎(chǔ)治療干預(yù) 試驗組和對照組皆接受統(tǒng)一的飲食和運動治療。飲食原則，控制熱量，女性每天不超過2 000卡路里，男性每天不超過2 400卡路里。運動原則包括每周進行不少于150 min的中等強度有氧運動(達到最大心率的50%～70%，其中最大心率=220-年齡)，并保持每周至少3 d進行運動。

1.4.2 藥物干預(yù)方法 兩組患者予鹽酸二甲雙胍緩釋片(商品名：泰白，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20031104，規(guī)格0.5 g)口服，0.5 g/次，3次/d；試驗組予二甲雙胍+清熱解毒方煎服，具體方藥為：虎杖15 g、鳥不宿15 g、黃連6 g、蛇舌草15 g，水煎后取汁液300 mL，日一劑，分早晚餐前口服，治療8周，訪視8周。

1.5 觀察指標 ①觀察的主要療效指標：治療前后計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMAIR)，具體公式如下：HOMAIR=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5；②次要療效指標：檢測并對比兩組患者治療前后FPG、2hPG、空腹胰島素(Fasting insulin，F(xiàn)INS)、餐后2 h胰島素(2 Hours postprandial insulin，2hPINS)、TG、HDL-C、BMI等指標；③評估臨床癥狀療效，對患者治療前后臨床癥狀進行Glasgow評分，使用尼莫地平法評定中醫(yī)癥候療效，療效指數(shù)=治療前積分與治療后積分之差/治療前積分×100%，療效指數(shù)≥90%為臨床痊愈，≥70%為顯效，≥30%為有效，<30%為無效[6]；④安全性指標：治療結(jié)束后評估患者血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用統(tǒng)計分析軟件進行分析。計量資料采用均數(shù)±標準差進行描述性分析，對兩組間數(shù)據(jù)比較采用兩樣本t檢驗(正態(tài)分布)，Wilcoxon秩和檢驗(非正態(tài)分布)。組內(nèi)自身前后對照采用配對樣本t檢驗(正態(tài)分布)，Wilcoxon符號秩檢驗(非正態(tài)分布)。計數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比或百分比進行描述性統(tǒng)計，兩組間數(shù)據(jù)使用卡方檢驗進行分析。使用雙側(cè)檢驗，α設(shè)為0.05，當P<0.05時認為差別具有統(tǒng)計學意義。

本文按照意向性治療(Intention to treat，ITT)原則，采用全分析集(FAS)分析，即所有受試者不論試驗過程中是否依從所分配的治療方案或是否退出失訪，均應(yīng)將受試者數(shù)據(jù)于最初分組時的組別進行分析，而非根據(jù)后來實際接受治療方案歸入相應(yīng)的組亦或是將退出或失訪的受試者直接排除。

對于受試者在試驗期間發(fā)生脫落或失訪，造成數(shù)據(jù)缺失的，本文采用末次觀測值轉(zhuǎn)結(jié)法(Last observation carried forward，LOCF)對缺失數(shù)據(jù)進行填補。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 基線資料：試驗組33例，男16例，女17例；年齡(51.4±12.8)歲；BMI(30.7±3.7)；對照組33例，男17例，女16例；年齡(55.3±10.2)歲；BMI(31.8±3.5)kg/m2。兩組患者基礎(chǔ)資料相比差異無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 兩組患者基線資料比較(n=33)

2.2 胰島素抵抗水平比較 治療前，試驗組HOMAIR(9.23±7.68)與對照組(10.1±7.31)接近，經(jīng)t檢驗，t=-0.455，P=0.651，無顯著性差異(P>0.05)，說明兩組數(shù)據(jù)具有可比性；用藥8周后，試驗組的HOMAIR(3.32±1.81)明顯低于對照組(8.89±8.19)，經(jīng)兩樣本t檢驗，t=-3.642，P=0.001，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且折線圖中試驗組治療前后的下降率(斜率)比對照組顯著；通過組內(nèi)比較，試驗組治療前后HOMAIR經(jīng)正態(tài)性檢驗呈正態(tài)分布，經(jīng)配對t檢驗，t=4.89，P=0.00，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對照組治療前后無顯著性差異，說明試驗組的干預(yù)措施能降低患者的HOMAIR。組間和組內(nèi)比較都說明聯(lián)合使用清熱解毒方比單獨使用二甲雙胍更能夠明顯降低胰島素抵抗水平(見表2、圖1)。

表2 胰島素抵抗指數(shù)比較

圖1 兩組胰島素抵抗指數(shù)比較

2.3 糖代謝指標比較 治療前兩組患者的FPG、2hPG、FINS、2hPINS差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明兩組數(shù)據(jù)具有可比性；治療8周后試驗組患者的糖代謝各項指標與對照組相比改善更顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),說明聯(lián)合使用清熱解毒方降低血糖水平的效果顯著(見表3)。

表3 血糖指標比較

2.4 脂代謝指標、體重指數(shù)比較 治療前兩組患者的TG、HDL-C、BMI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明兩組數(shù)據(jù)具有可比性；治療8周后，試驗組TG(1.73±1.05)比對照組(3.46±4.44)明顯降低、試驗組HDL-C(2.11±1.66)比對照組(1.15±0.28)明顯升高，試驗組BMI(27.76±3.17)比對照組(30.75±3.63)明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明聯(lián)合使用清熱解毒方對于改善血脂水平、減輕體重的效果顯著(見表4)。

表4 血脂、體重指數(shù)比較

2.5 臨床療效比較 治療8周后，試驗組和對照組的總有效例數(shù)分別為30例和17例，無效例數(shù)為3例和16例，試驗組的總有效率90.9%明顯高于對照組總有效率51.5%，經(jīng)χ2檢驗，χ2=10.377，P=0.001，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，可以認為聯(lián)合使用清熱解毒方比單獨使用二甲雙胍的臨床療效更顯著(見表5)。

表5 兩組臨床療效比較[n(%),n=33]

2.6 患者的不良反應(yīng)、安全性指標比較 治療后，對照組有1例患者出現(xiàn)惡心、食欲不振，1例患者出現(xiàn)嘔吐，1例患者出現(xiàn)腹痛腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.1%；試驗組有1例患者出現(xiàn)惡心、食欲不振，1例患者出現(xiàn)低血糖，無患者出現(xiàn)嘔吐、腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.1%，試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前后，兩組患者的安全性指標(血常規(guī)、肝腎功能)均正常，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表6)。說明聯(lián)合使用清熱解毒方的不良反應(yīng)發(fā)生率小，安全性高。

表6 兩組患者安全性指標比較(n=33)

續(xù)表

3 討論

隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，MetS發(fā)病率逐年增長，目前全球約1/4人口患此病，我國的發(fā)病率已達35%[7]。研究顯示，對于MetS患者，胰島素抵抗可能會導(dǎo)致心血管疾病、多囊卵巢綜合征、阿爾茨海默病、癌癥等疾病的風險增加[8]。IR是指肝臟、骨骼肌及脂肪組織對胰島素的反應(yīng)性及敏感性降低，IR產(chǎn)生的確切機制現(xiàn)尚不明確，其受多種機制調(diào)控，多條重要信號通路參與代謝過程，如：腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)通路、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(Nuclear transcriptional factor Kappa B，NF-κB)等，其中任何一環(huán)節(jié)缺陷都可能導(dǎo)致IR[9]，目前認為IR是MetS發(fā)生發(fā)展的重要的機制[10]。目前評估 IR 的金標準是高胰島素-正葡萄糖鉗夾實驗，但可操作性、患者依從性較差。我們研究選取了目前普遍使用的 HOMA 穩(wěn)態(tài)模型(Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMAIR)來評估 MetS患者 IR 水平，HOMAIR是由 Matthews 等提出的一種改良的方法，聯(lián)合了空腹血糖和胰島素水平，更適用于臨床檢測。MetS目前沒有特效治療方案，臨床上藥物治療MetS合并IR的首選方案為二甲雙胍，二甲雙胍主要通過改善周圍組織對胰島素敏感性，抑制肝糖輸出，促進組織對葡萄糖的攝取利用，抑制膽固醇合成發(fā)揮效用。我們通過文獻檢索分析，中醫(yī)藥具有降糖、調(diào)脂、減重的作用，是MetS的有效治療方法[11]。

在祖國醫(yī)學傳統(tǒng)理論范疇里，代謝綜合征歸為“消渴”、 “濕阻”“膏濁”等疾病范疇[12]?！端貑枴て娌≌撈吩疲骸按朔拭乐l(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，該論述已說明熱毒是導(dǎo)致MetS的基本病因病機?，F(xiàn)代研究也顯示，在MetS中代謝紊亂所形成的“糖脂毒性”可以歸于祖國醫(yī)學廣義的“熱”和“毒”的范疇[13]，機體處于肥胖狀態(tài)下可出現(xiàn)巨噬細胞浸潤增加及脂聯(lián)素(Adiponectin，ADPN)，瘦素(Leptin，LEP)，抵抗素(Resistin，RETN)等脂肪細胞因子分泌異常，導(dǎo)致代謝性炎癥反應(yīng)即中醫(yī)廣義范疇的“毒”[14]。熱毒是胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，清熱解毒法可通過保護胰島細胞、促進胰島素分泌、調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-likepeptide-1，GLP-1)、調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制機體代謝性炎癥反應(yīng)等途徑來改善胰島素抵抗[15]，故清熱解毒應(yīng)該貫穿于本病治療的始終。

清熱解毒方中主要包括虎杖、黃連、鳥不宿、蛇舌草，全方以清熱解毒為主，兼有利濕熱、消瘀滯、清虛熱的功效。據(jù)現(xiàn)代藥理研究，虎杖中活性成分提取物虎杖苷可通過上調(diào)大鼠胰腺GLUT-4 m RNA、胰島素受體底物(IRS-1)及蛋白的表達水平，激活I(lǐng)RS-1信號通路，進而起到抗脂質(zhì)過氧化、降低血脂的功效[16]；虎杖還可通過下調(diào)JNK和p38MAPK通路水平從而改善IR大鼠的胰島素敏感性[17]。腸道有害菌群可通過影響食欲、腸道蠕動、代謝平衡等引起全身炎癥反應(yīng)及IR，因此成為MetS發(fā)病的潛在危險因素[18]，黃連中的主要成分黃連素不僅能抑制大腸桿菌等有害菌群的生長，還能增加腸道有益菌群的豐度，通過抗炎、調(diào)節(jié)消化道菌群內(nèi)環(huán)境來改善糖脂代謝水平[19-20]。糖脂代謝紊亂可誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(Endoplasmic reticulum stress response，ERS)，ERS可觸發(fā)炎癥反應(yīng)、并產(chǎn)生胰島素分泌減少、糖異生、IR等多種聯(lián)級反應(yīng)[21]，長期ERS是導(dǎo)致MetS發(fā)病的關(guān)鍵因素[22]。黃連素可通過降低血清炎癥反應(yīng)及ERS反應(yīng)，發(fā)揮降糖作用[23]；研究還顯示含黃連主要藥物成分的血清可通過調(diào)控PI3K/GLUT4通路來抑制IR[24]。鳥不宿也能通過抗炎、抗氧化等機制來有效控制糖尿病患者的空腹血糖。蛇舌草主要成分為環(huán)烯醚萜類、黃酮類、蒽醌類和多糖，抗氧化、抗炎作用強，能有效保護胰島細胞，抑制IR，具有調(diào)節(jié)血糖的作用[25]，另外，蛇舌草通過調(diào)控NF-kB、MAPK、5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LOX)等信號通路抑制機體代謝性炎癥反應(yīng)[26]，從而降低IR。

經(jīng)過8周治療，試驗組患者的HOMAIR、血糖、血脂、胰島素水平、BMI、臨床癥狀均得到顯著改善，且優(yōu)于對照組，有顯著性差異(P<0.05)，說明清熱解毒方能更好地起到改善IR、降糖、調(diào)節(jié)血脂、降低體質(zhì)量的作用，證實清熱解毒治療代謝綜合征合并胰島素抵抗患者的有效性。在隨后的8周訪視過程中，患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，證實清熱解毒方具有較好的安全性。

綜上所述，清熱解毒方聯(lián)合二甲雙胍的中西藥結(jié)合療法能顯著降低MetS患者血糖、血脂及胰島素抵抗水平，改善臨床癥狀，安全性較高。