治療前PLR、NLR和LMR在預(yù)測前列腺癌預(yù)后中的價(jià)值

酈俊生，宋云霄，程 捷

（1.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科，上海 200031；2.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200031）

前列腺癌是發(fā)生于前列腺的上皮源性惡性腫瘤，我國的發(fā)病率為8.78%，死亡率為1.23%，居常見腫瘤的第5位，男性腫瘤的第2位[1-2]。近10年來，前列腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害男性健康[3]。組織學(xué)亞型或分級、血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素已被確定為腫瘤的預(yù)后指標(biāo)，但這些指標(biāo)大多只能在手術(shù)后才能評估。因此，臨床亟需快速、可靠、特異的前列腺癌預(yù)后評估生物標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）對評估腫瘤預(yù)后具有重要價(jià)值[4-5]。魏高輝等[6]發(fā)現(xiàn)，PLR和NLR對前列腺癌具有診斷價(jià)值。胡小劍等[7]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR可作為預(yù)測前列腺癌根治術(shù)患者預(yù)后的指標(biāo)，術(shù)前高PLR不利于前列腺癌根治術(shù)患者的預(yù)后，但他們的樣本量較小，結(jié)論還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究擬通過較大樣本量的隊(duì)列研究，評估PLR、NLR和LMR與前列腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年1月1日—2017年6月30上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院收治的前列腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為前列腺癌；（2）年齡≥18歲；（3）接受血液學(xué)檢測；（4）具有完整的臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)資料；（5）無血液系統(tǒng)疾??；（6）無急性感染性疾病、休克、器官衰竭和其他腫瘤等嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病。初步納入250例前列腺癌患者，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)排除69例，隨訪期內(nèi)排除37例（主動(dòng)退出13例、失訪15例，數(shù)據(jù)丟失9例），最終納入144例前列腺癌患者，其中33例行根治性前列腺切除術(shù)、111例接受激素阻斷治療。本研究經(jīng)上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有研究對象或其家屬均知情同意。

1.2 隨訪

通過門診對所有患者進(jìn)行隨訪，每3個(gè)月獲取1次隨訪記錄，直至患者死亡或隨訪結(jié)束，隨訪時(shí)間截至2020年7月。隨訪時(shí)間為（33.01±7.33）個(gè)月，隨訪過程中有27例患者死亡。隨訪過程中記錄患者生存狀態(tài)、疾病進(jìn)展和死亡時(shí)間。腫瘤特異生存期定義為從治療開始至因前列腺癌或并發(fā)疾病死亡的時(shí)間。總生存期定義為從治療開始至患者死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。無進(jìn)展生存期定義為從治療開始至患者疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.3 方法

收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓史、TNM分期、腫瘤大小、組織病理學(xué)分級、治療方式等，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），并進(jìn)行Gleason評分[3]。采血前囑患者避免劇烈運(yùn)動(dòng)及情緒緊張。治療前采集所有患者空腹靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸二鉀抗凝。樣本采集后30 min內(nèi)采用BC-6800 Plus全自動(dòng)血液分析儀（深圳邁瑞公司）及配套試劑檢測血小板、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，計(jì)算PLR、NLR和LMR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以表示，呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）（范圍）表示。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對變量先進(jìn)行單因素Cox回歸分析，確定各因素與總生存率、無進(jìn)展生存率和腫瘤特異生存率之間的關(guān)系。在單因素Cox回歸分析的基礎(chǔ)上，采用多因素Cox回歸分析（校正協(xié)變量）分析各因素與前列腺癌患者總生存率、無進(jìn)展生存率和腫瘤特異生存率的相關(guān)性。患者臨床終點(diǎn)采用Kaplan-Meier生存曲線分析，生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Pearson線性相關(guān)分析評估PLR、NLR和LMR與Gleason評分的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 前列腺癌患者的一般資料分析

144例前列腺癌患者的年齡為（74.32±9.47）歲，BMI為（22.80±2.79）kg/m2，57例有高血壓史，31例有糖尿病史，82例有吸煙史，43例有飲酒史；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期55例，Ⅲ～Ⅳ期89例；有67例Gleason 評分＜8分，有77例Gleason評分≥8分。腫瘤直徑為（2.29±0.92）cm；PLR、NLR和LMR分別為4.71（1.21～62.14）、4.77（1.34～57.41）、2.83（0.91～39.10）。按PLR、NLR和LMR的中位數(shù)分別分為高PLR（＞4.71）組（72例）、低PLR（≤4.71）組（72例）、高NLR（＞4.77）組（72例）、低NLR（≤4.77）組（72例）、高LMR（＞2.83）組（72例）、低LMR（≤2.83）組（72例）。

2.2 Kaplan-Meier生存曲線分析

高PLR組、低LMR組3年總生存率、腫瘤無進(jìn)展生存率和腫瘤特異生存率分別顯著低于低PLR組、高LMR組（P＜0.001）。高NLR組與低NLR組之間3年總生存率、腫瘤無進(jìn)展生存率和腫瘤特異生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1 不同PLR、LMR各組間Kaplan-Meier生存曲線分析

2.3 前列腺癌患者3年預(yù)后的單因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，高PLR、高NLR、低LMR、T分期、TNM分期、年齡、飲酒史、高血壓史和Gleason評分是前列腺癌患者3年總生存率、腫瘤無進(jìn)展生存率和腫瘤特異生存率預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表1。

表1 前列腺癌患者預(yù)后的單因素Cox回歸分析

續(xù)表1

2.4 前列腺癌患者3年生存率的多因素Cox回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，并對混雜因素進(jìn)行校正。結(jié)果顯示，高PLR、低LMR、年齡、飲酒史、高血壓史、TNM分期是前列腺癌患者3年總生存率、腫瘤無進(jìn)展生存率和腫瘤特異生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 前列腺癌患者生存率的多因素Cox回歸分析

續(xù)表2

2.5 PLR、NLR和LMR與Gleason評分的相關(guān)性

Pearson線性相關(guān)分析結(jié)果顯示，PLR、NLR與Gleason評分均呈正相關(guān)（r值分別為0.26、0.23，P＜0.01），LMR與Gleason評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.41，P＜0.000 1）。見圖2。

圖2 PLR、NLR和LMR與Gleason評分的相關(guān)性

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在前列腺癌患者中，高PLR組和低LMR組3年總生存率、腫瘤無進(jìn)展生存率和腫瘤特異生存率均顯著下降。PLR和LMR是炎癥指標(biāo)，在惡性腫瘤中也有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，可作為預(yù)測腫瘤患者預(yù)后的標(biāo)志物[7-8]。ANWAR等[9]的大樣本回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，PLR升高的乳腺癌患者TNM分期較高，高NLR與乳腺癌疾病進(jìn)展顯著相關(guān)。LIU等[10]發(fā)現(xiàn)，PLR是EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌靶向治療重要的預(yù)后影響因素，PLR升高者預(yù)后較差。相關(guān)研究和本研究結(jié)果均提示PLR和LMR可作為前列腺癌患者預(yù)后的有效預(yù)測指標(biāo)。

目前，關(guān)于治療前PLR和LMR水平與前列腺癌患者預(yù)后的研究較少。胡小劍等[7]發(fā)現(xiàn)，治療前PLR可作為預(yù)測前列腺癌根治術(shù)患者預(yù)后的指標(biāo)，治療前高PLR者預(yù)后不良。閆傳武等[11]發(fā)現(xiàn)，治療前PLR是影響前列腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為評價(jià)前列腺癌患者預(yù)后的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，治療前高PLR是前列腺癌患者總生存率、腫瘤無進(jìn)展生存率和腫瘤特異生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR值分別為6.099、4.893、8.099，95%CI分別為1.122～33.164、1.258～19.029、1.388～47.241），與文獻(xiàn)報(bào)道[7，11]一致。本研究校正混雜因素后的多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，低LMR是前列腺癌患者總生存率、腫瘤無進(jìn)展生存率和腫瘤特異生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR值分別為0.218、0.193、0.231，95%CI分別為0.062～0.771、0.054～0.686、0.062～0.860）。提示治療前PLR和LMR可作為前列腺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)。本研究結(jié)果還顯示，PLR與Gleason評分呈正相關(guān)（r=0.26，P＜0.01），LMR與Gleason評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.41，P＜0.000 1）。因此，通過觀察前列腺癌患者治療前PLR和LMR的變化趨勢，可及時(shí)、有效地預(yù)測前列腺癌患者的生存情況。

此外，本研究單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，NLR是前列腺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素；而多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，NLR與前列腺癌患者預(yù)后無關(guān)。目前，關(guān)于NLR與前列腺癌預(yù)后的研究較少。王寧等[12]的研究結(jié)果顯示，NLR是接受全雄激素阻斷治療的前列腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。不同研究之間的差異可能與患者治療方式不同有關(guān)，具體原因還有待進(jìn)一步研究。

雖然PLR升高和LMR下降是前列腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但PLR和LMR在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用仍未被闡明，其原因可能是：（1）前列腺癌是一種慢性消耗性疾病，可能是長期的惡性消耗引起患者營養(yǎng)不良，造血功能下降，從而導(dǎo)致血常規(guī)參數(shù)發(fā)生變化；（2）腫瘤組織可分泌大量細(xì)胞因子并釋放腫瘤降解產(chǎn)物，從而引起腫瘤患者的全身炎癥，導(dǎo)致PLR升高和LMR下降，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

本研究尚存在以下不足之處：（1）本研究為回顧性隊(duì)列研究，患者是否可以通過治療前或治療中對PLR和LMR進(jìn)行干預(yù)，從而影響患者預(yù)后尚不得而知，還需大樣本的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證；（2）PLR和LMR受患者體內(nèi)炎癥的影響，雖然本研究排除了系統(tǒng)性疾病及炎癥性疾病，但亞臨床性炎癥很難通過體檢發(fā)現(xiàn)，可能是一個(gè)潛在的混雜因素；（3）本研究為單中心研究，研究結(jié)果可能有一定的偏差，因此本研究結(jié)果尚需大樣本的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，治療前PLR水平升高和LMR水平降低是前列腺癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PLR和LMR作為一種簡單、快速、可靠的血液學(xué)指標(biāo)，可作為預(yù)測前列腺癌患者預(yù)后的參考指標(biāo)之一。