血管周圍脂肪組織及血管炎癥在冠心病中的研究進展

于亞妮 劉昱圻 陳韻岱

近年來，脂肪組織不再單純地被定義為具有機械支撐及緩沖作用的惰性儲能器官，已有越來越多的研究顯示其是一種活躍的內(nèi)分泌器官，可分泌多種脂肪因子、細(xì)胞因子及趨化因子等，除了參與糖類和脂質(zhì)的代謝及調(diào)節(jié)能量平衡外，還在調(diào)節(jié)血管張力、胰島素抵抗等方面起重要作用[1]。1995年的一項研究顯示，典型的促炎因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的升高與肥胖有關(guān)，內(nèi)臟脂肪組織(visceral adipose tissue，VAT)參與慢性炎癥的過程因此得到了證實[2]。本文將就血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue，PVAT)及其與血管炎癥在冠心病患者中的相互作用做一綜述。

1 PVAT組織學(xué)特征

脂肪組織根據(jù)其線粒體特性及解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein-1，UCP-1)含量的不同主要分為白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)、棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)以及二者混合的米色脂肪組織。WAT除儲存能量外，還可分泌多種血管活性脂肪因子和炎癥細(xì)胞因子，參與血管張力、胰島素抵抗和體重的調(diào)節(jié)過程；BAT則具有更多的線粒體及UCP-1，并且具有高度的血管性，可以促使能量散失，從而參與體溫調(diào)節(jié)及能量平衡的維持[1]。

冠狀動脈PVAT更多地被認(rèn)為符合WAT的組織學(xué)表現(xiàn)和基因表達(dá)，但同時，動物實驗證實BAT的產(chǎn)熱標(biāo)記物PRDM16和UCP-1在冠狀動脈PVAT中的表達(dá)水平高于皮下脂肪組織[3]，因此認(rèn)為冠狀動脈PVAT也具有一定程度的BAT功能特性。相較于其他典型的VAT，PVAT中脂肪細(xì)胞分化程度更低，細(xì)胞體積更小，從形態(tài)及功能上更接近前脂肪細(xì)胞，因此，PVAT可以說是由脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞及間質(zhì)干細(xì)胞等多種細(xì)胞組成的復(fù)合物[4]。

但是PVAT的細(xì)胞來源至今并未完全闡明，它可能不同于WAT來源于PDGFR-α前體、BAT來源于骨骼肌祖細(xì)胞，有學(xué)者認(rèn)為PVAT可能來源于血管平滑肌祖細(xì)胞。最近有研究表明，胸部PVAT是一種來源于多個祖細(xì)胞的異質(zhì)性脂肪組織，其不同的解剖位置可能具有不同的起源和不同的生理功能[5]，因此，PVAT可能是一種獨立于VAT的特殊的脂肪組織。與其他部位的PVAT不同的是，冠狀動脈PVAT中血管舒張因子、脂聯(lián)素的表達(dá)較低，促炎因子的表達(dá)較高[6]，因此被認(rèn)為在心血管系統(tǒng)中具有獨立的作用，可能與高血壓、心肌梗死發(fā)生有關(guān)。

2 PVAT與血管壁的相互作用

在大血管中，PVAT與外膜層直接相連，在小血管中，PVAT可作為血管壁的一部分存在，二者之間沒有明確的屏障。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，以內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥和內(nèi)膜泡沫細(xì)胞形成的“由內(nèi)向外”的信號模式是動脈粥樣硬化的根本原因，而最近的證據(jù)表明，由功能失調(diào)的PVAT觸發(fā)的“從外向內(nèi)”的炎癥信號可能占據(jù)比之前的傳統(tǒng)模式更加重要的地位[7]。因此，目前更多地認(rèn)為PVAT可通過“雙向信號”的方式直接與血管壁相互作用[8]。

2.1 PVAT對臨近血管壁的作用

脂肪組織可產(chǎn)生多種生物活性分子，包括以脂聯(lián)素(adiponectin)、瘦素(leptin)為代表的脂肪因子，以白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、TNF-α為代表的促炎細(xì)胞因子，和以單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)為代表的趨化因子，并且近年來研究還發(fā)現(xiàn)脂肪組織除分泌蛋白質(zhì)類因子外，還可分泌微泡、微小RNA(microRNA，miRNA)、氣態(tài)信使如一氧化氮和硫化氫以及代謝產(chǎn)物如棕櫚酸甲酯，從而以新的方式與心血管系統(tǒng)相互作用[8]。其中VAT產(chǎn)生的生物活性分子可通過脂肪微血管釋放到血液中，以內(nèi)分泌的方式作用于全身血管系統(tǒng)；而PVAT由于其獨特的解剖位置，釋放的生物活性分子可以“旁分泌”的方式，通過間質(zhì)液直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)，影響包括血管張力、炎癥、氧化還原狀態(tài)、平滑肌細(xì)胞遷移等在內(nèi)的血管生物學(xué)特性(表1)。

表1 PVAT分泌因子及其作用

脂聯(lián)素可以增強內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的生成，或直接作用于VSMC；抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子的生成；抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制氧化型低密度脂蛋白刺激的細(xì)胞增殖等，從而發(fā)揮舒張血管、抗炎、抗動脈粥樣硬化、胰島素增敏等作用[9]。

瘦素可以促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子，增加單核細(xì)胞數(shù)量，從而促進炎癥的發(fā)生發(fā)展；并通過MAPK、PI3K途徑參與VSMC的增殖和遷移過程[10]；通過增加巨噬細(xì)胞的氧化應(yīng)激效應(yīng)等途徑導(dǎo)致血管收縮以及血管內(nèi)皮功能障礙[11]，從而發(fā)揮促炎、促動脈粥樣硬化的作用。

TNF-α和IL-6均為眾所周知的促炎因子，可以抑制脂聯(lián)素的分泌，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進氧化應(yīng)激，在炎癥過程中發(fā)揮重要作用[12]；IL-6還可通過誘導(dǎo)脂肪源性纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的合成，促使血小板凝集，從而促進血管內(nèi)皮的損傷[13]。MCP-1則能夠促使單核細(xì)胞浸潤，使其分化為巨噬細(xì)胞，并促使分化成為的巨噬細(xì)胞繼續(xù)分泌更多的MCP-1，進一步招募炎癥細(xì)胞在脂肪組織積聚，從而在炎癥的發(fā)生發(fā)展及內(nèi)皮功能障礙的過程中發(fā)揮重要作用[14-15]。

miRNA是一類小的、非編碼的RNA，通過與mRNA結(jié)合，抑制其翻譯，從而影響蛋白質(zhì)合成和多種細(xì)胞功能。目前已有多種miRNA被證實與心血管疾病相關(guān)，如miR-103-3b可上調(diào)促炎趨化因子CCL13[16]，而miR-19b可下調(diào)SOCS3表達(dá)，從而增強PVAT特異性炎癥[17]，加速動脈粥樣硬化；T細(xì)胞源性miR-214通過T細(xì)胞募集和局部促纖維化細(xì)胞因子釋放來控制血管周圍纖維化[18]，而miR-29a與心肌纖維化有關(guān)；miR-143可激活VSMC[19]，而miR-221-3p可介導(dǎo)血管重構(gòu)[20]。雖然目前研究證實，多種miRNA均能促進單核細(xì)胞遷移和促炎癥極化等，參與動脈粥樣硬化，但其在健康和心血管疾病中的具體作用仍需進一步研究[21]。

2.2 血管壁損傷信號對PVAT的影響

生理條件下，血管壁氧化應(yīng)激增加會釋放脂質(zhì)過氧化物等擴散到周圍脂肪組織中，被脂肪細(xì)胞感知，繼而通過調(diào)控脂肪分化，增加其脂聯(lián)素的生成及釋放，促使PVAT向抗炎和抗氧化表型的轉(zhuǎn)變，發(fā)揮其血管保護作用。

而在病理條件下，炎癥血管壁會釋放促炎因子，導(dǎo)致PVAT的促炎和促氧化的表型改變。目前已有研究證實，TNF-α、IL-6均可被脂肪細(xì)胞感知[21]，繼而使PVAT進入高代謝的“惡病質(zhì)”狀態(tài)，并抑制脂肪細(xì)胞的分化和脂質(zhì)的形成。但炎癥因子導(dǎo)致PVAT表型改變的具體分子機制目前尚未闡明。2017年的一項以豬為模型的動物實驗發(fā)現(xiàn)，血管成形術(shù)后PVAT對18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)攝取明顯增加，證實了血管壁的炎癥損傷信號會被PVAT感知并改變其生物學(xué)特征[22]。因此，有學(xué)者認(rèn)為，在冠狀動脈粥樣硬化存在的情況下，PVAT生物學(xué)的差異可能是血管炎癥的結(jié)果，而不是血管疾病的原因[23]。

3 PVAT與動脈粥樣硬化

如前所述，PVAT是多種生物活性分子的重要來源。生理條件下，PVAT可釋放以脂聯(lián)素為代表的保護血管的脂肪因子，促進血管擴張，發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用；同時，PVAT中的巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞也能釋放典型的炎癥細(xì)胞因子，如IL-6、TNF-α、MCP-1、和PAI-1等，從而維持細(xì)胞因子的平衡[24]。除此之外，硫化氫可能通過調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化斑塊巨噬細(xì)胞中CX3CR1等的表達(dá)來抑制動脈粥樣硬化的進展；一些其他脂肪因子，如vaspin、apelin、omentin-1則可能通過抑制活性氧生成、增加膽固醇流出、減少巨噬細(xì)胞活化等來減緩動脈粥樣硬化的進程[25]。

而在動脈粥樣硬化中，血管損傷會顯著上調(diào)PVAT促炎因子如TNF-α、IL-6、MCP-1和PAI-1等的表達(dá)，下調(diào)脂聯(lián)素等抗炎因子的分泌，參與炎癥與動脈粥樣硬化過程。此外，PVAT炎癥還會引起基質(zhì)金屬蛋白酶活化，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長因子β產(chǎn)生增加，在斑塊失穩(wěn)發(fā)展以及VSMC增殖和內(nèi)膜形成中發(fā)揮作用[26-27]。之前已有研究發(fā)現(xiàn)，將炎癥脂肪組織移植到正常頸動脈的血管周圍區(qū)域，可誘導(dǎo)動脈粥樣硬化病變的出現(xiàn)和炎癥的增加[28-29]，再次證實了PVAT在動脈粥樣硬化進程中的重要地位(圖1)。

PVAT：血管周圍脂肪組織；ADRF：外膜源性舒張因子；NO：一氧化氮；H2S：硫化氫；PAME：棕櫚酸甲酯；IL：白細(xì)胞介素；TNF-α：腫瘤壞死因超氧根離子；NADPH：還原型輔酶Ⅱ；IFN-γ：干擾素γ；PAI-1：纖溶酶原激活物抑制物1；TXA2：血栓素A2；PGE-2：前列腺素E2；ICAM-1：細(xì)胞間粘附分子1；VCAM-1：血管細(xì)胞粘附分子1；MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白1；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子β。生理條件下，PVAT釋放以脂聯(lián)素為代表的保護性因子，氧化應(yīng)激時血管壁釋放的脂質(zhì)過氧化物等可以促使PVAT向抗炎、抗氧化表型轉(zhuǎn)變。病理條件下，促炎癥機制參與早期內(nèi)皮功能障礙、炎癥細(xì)胞的招募和脂蛋白進入血管內(nèi)膜，導(dǎo)致脂質(zhì)積聚、泡沫細(xì)胞形成、脂肪條紋形成和血管壁炎癥持續(xù)的惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致斑塊形成和破裂，局部血栓形成和急性冠狀動脈綜合征。而血管損傷會顯著上調(diào)PVAT促炎因子的表達(dá)，下調(diào)抗炎因子的分泌，導(dǎo)致PVAT的促炎和促氧化的表型改變，從而促進動脈粥樣硬化的進展；同時，血管壁炎癥信號會抑制脂肪細(xì)胞分化和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚，使得血管周圍脂肪組織從脂相逐漸向水相轉(zhuǎn)移，并且炎癥刺激導(dǎo)致的PVAT表型的改變作用隨著離血管壁的距離增加而減弱

4 PVAT炎癥的無創(chuàng)檢測

炎癥不僅是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵條件，還是粥樣斑塊破裂的觸發(fā)因素，因此冠狀動脈炎癥評估與心血管風(fēng)險預(yù)測相關(guān)，并且獨立于傳統(tǒng)危險因素。PVAT相關(guān)炎癥的發(fā)生可能早于斑塊形成，加強對PVAT性狀及炎癥的監(jiān)測可能改善中低風(fēng)險患者的危險分層，并有助于確定可能受益于強化治療的個體，因此，最近的研究主要強調(diào)監(jiān)測動脈壁和鄰近PVAT相互作用導(dǎo)致的局部改變的重要性。

血管周圍脂肪衰減指數(shù)(perivascular fat attenuation index，F(xiàn)AI)是一種基于冠狀動脈CT的新型無創(chuàng)檢測工具。它描述了冠狀動脈炎癥導(dǎo)致PVAT表型改變，包括脂肪細(xì)胞體積變小和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量減少。FAI在鑒別梗阻性冠心病和非動脈粥樣硬化以及急性心肌梗死患者中的罪犯病變與阻塞性非罪犯病變具有優(yōu)越的診斷性能[30]，并且在CRISP-CT實驗中，F(xiàn)AI顯著改善了對全因和心臟死亡率的鑒別和風(fēng)險分類，具有優(yōu)越的預(yù)后評估價值[31]。因此，F(xiàn)AI可作為檢測冠狀動脈炎癥的比較敏感的影像學(xué)標(biāo)記物，并且有研究證實FAI可提高非阻塞性心肌梗死的診斷率[32]。同時，在對急性冠狀動脈綜合征的患者隨訪5周后發(fā)現(xiàn)，罪犯病變周圍FAI明顯降低，而穩(wěn)定斑塊周圍FAI沒有明顯變化，這表明FAI在監(jiān)測冠狀動脈炎癥的變化中也具有重要作用[30]，而Dai等[33]也發(fā)現(xiàn)血管周圍FAI可作為監(jiān)測他汀類藥物抗炎反應(yīng)的潛在影像生物標(biāo)記物。但有趣的是，Dai等[34]還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AI與傳統(tǒng)循環(huán)炎癥標(biāo)記物高敏C反應(yīng)蛋白并無明顯相關(guān)，從而對FAI能否真正代表冠狀動脈炎癥提出了質(zhì)疑。而且，目前FAI與其他經(jīng)典心血管危險因素指標(biāo)的關(guān)聯(lián)并未建立，其是否能夠應(yīng)用于臨床進行心血管危險的預(yù)警預(yù)測還需要進一步研究驗證。

5 小結(jié)

當(dāng)前已充分認(rèn)識到炎癥在動脈粥樣硬化形成和斑塊破裂過程中的重要作用。PVAT作為一種活躍的內(nèi)分泌器官，可分泌多種脂肪因子及細(xì)胞因子，以“雙向信號”的方式與鄰近血管壁相互作用，參與調(diào)節(jié)血管的生物學(xué)狀態(tài)。生理條件下PVAT發(fā)揮抗炎、抗動脈粥樣硬化、舒張血管的血管保護作用；而在病理條件下，其促炎、促動脈粥樣硬化作用占據(jù)主要地位，同時，血管壁的炎癥信號會導(dǎo)致PVAT表型改變。因此，PVAT的特性監(jiān)測和冠狀動脈的炎癥評估有助于更好地了解血管疾病的早期階段，識別高?；颊?，啟動風(fēng)險降低措施。由于炎癥循環(huán)標(biāo)記物缺乏冠狀動脈特異性，無創(chuàng)影像學(xué)檢測逐漸被認(rèn)識到，F(xiàn)AI在識別阻塞性冠心病、不穩(wěn)定斑塊以及改善預(yù)后評估方面具有十分優(yōu)越的性能，但其臨床應(yīng)用價值仍需進一步研究驗證。

利益沖突：無