PI3K/Akt信號(hào)通路在糖尿病腎病中的作用及中藥干預(yù)的研究進(jìn)展

萬金艷，龍 宇，張羽璐，劉松雨，石 愛，于 雙，李 丹，李 楠*，楊啟悅

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137

2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075

糖尿病腎病是一類具有極大危害性的糖尿病慢性微血管并發(fā)癥，主要是指糖尿病患者腎臟在長(zhǎng)期的糖尿病狀態(tài)下發(fā)生的病理結(jié)構(gòu)和功能改變，臨床上主要表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓以及進(jìn)行性腎功能不全。至2017年，在全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有1.37 億人死于糖尿病，而其中死于糖尿病腎病的患者高達(dá)60 萬人[1]。不可忽視的是，盡管及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療糖尿病能夠暫時(shí)延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，但糖尿病腎病仍然會(huì)不可避免地向終末期腎臟疾病發(fā)展[2]，威脅著糖尿病患者的生存[3]，因此有效預(yù)防控制糖尿病腎病的發(fā)展是目前的重點(diǎn)及難點(diǎn)。目前，糖尿病腎病已經(jīng)發(fā)展成為全球終末期腎臟疾病的主要原因，增加了糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，成為了一類具有嚴(yán)重后果的慢性腎臟疾病[4]。

糖尿病腎病致病機(jī)制復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為糖脂代謝、炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡等是其主要發(fā)病機(jī)制[5-7]。而中醫(yī)則將糖尿病腎病歸于“消渴”“水腫”“尿濁”“腎勞”“關(guān)格”“癃閉”等范疇，認(rèn)為其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，治宜益氣養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎、活血化瘀、清熱解濁[8]。目前糖尿病腎病尚缺乏行之有效的治療手段，臨床上主要以控制血糖、血壓、血脂和腎臟替代療法為主，并加以藥物輔助治療，無法從根本上阻止糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑是治療糖尿病腎病的臨床一線藥物[9]，能夠減緩糖尿病腎病的腎功能下降，但其治療效果有限，缺乏針對(duì)性，且容易出現(xiàn)血鉀、血肌酐高等不良反應(yīng)，難以長(zhǎng)期應(yīng)用。在此基礎(chǔ)上，中醫(yī)藥作為糖尿病腎病的補(bǔ)充替代療法得到了廣泛的關(guān)注。研究表明，中醫(yī)藥的應(yīng)用能夠從多方面、多途徑延緩改善糖尿病腎病患者臨床蛋白尿癥狀、改善腎功能損傷與結(jié)構(gòu)變化，緩解糖尿病腎病臨床癥狀，改善患者生存質(zhì)量，具有兼顧標(biāo)本、安全有效、一方多效等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[10]。

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）信號(hào)通路是一個(gè)經(jīng)典的抗凋亡、促存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，目前PI3K/Akt 信號(hào)通路已被證實(shí)是糖尿病腎病發(fā)病過程中的一條重要信號(hào)通路[11]，與系膜基質(zhì)增生、足細(xì)胞損傷等具有密切的聯(lián)系。近年來，有研究提出益氣活血法[12]、益氣化瘀法[13]、化瘀通絡(luò)法[14]等中醫(yī)治法對(duì)糖尿病腎病的腎功能的保護(hù)作用與PI3K/Akt 信號(hào)通路密切相關(guān)，提示對(duì)通路中關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)控能夠有效保護(hù)腎臟，這為糖尿病腎病提供了新的治療方向。

目前，靶向PI3K/Akt 信號(hào)通路治療糖尿病腎病的治療方案成為熱點(diǎn)研究方向，中藥及其活性成分在其中發(fā)揮的作用同樣脫穎而出。在此基礎(chǔ)上，基于PI3K/Akt 信號(hào)通路，對(duì)中藥及其活性成分治療糖尿病腎病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)的歸納總結(jié)，能夠?yàn)樘悄虿∧I病未來的治療及藥物研發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 PI3K/Akt 信號(hào)通路與糖尿病腎病病理?yè)p傷

研究表明，PI3K/Akt 信號(hào)通路異常參與了糖尿病腎病腎臟損傷的病理過程[15]。蛋白尿是糖尿病腎病的重要臨床特征，腎臟病理檢查可見腎小球、腎小管及腎間質(zhì)病變，包括腎小球肥大、腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、K-W 結(jié)節(jié)等[16]，而PI3K/Akt 信號(hào)通路抑制劑LY294002 的加入能夠有效改善系膜增生等多種病理?yè)p傷，降低蛋白尿[17-18]，提示PI3K/Akt信號(hào)通路或許是糖尿病腎病治療的關(guān)鍵信號(hào)通路。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt 信號(hào)通路活性能夠有效緩解糖尿病腎病伴隨的腎臟損傷以及蛋白尿現(xiàn)象，阻止糖尿病腎病的進(jìn)一步發(fā)展[19-20]。李雪松等[21]發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病模型動(dòng)物腎小球上皮細(xì)胞空泡病變，腎間質(zhì)纖維化增生明顯并伴有炎性浸潤(rùn)，尿蛋白上升，使用七芪地黃丸治療糖尿病腎病后發(fā)現(xiàn)模型動(dòng)物尿蛋白和尿糖明顯降低，腎間質(zhì)纖維化和炎性浸潤(rùn)明顯改善，腎功能好轉(zhuǎn)。在進(jìn)一步的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，七芪地黃丸能夠提高PI3K、Akt、糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）磷酸化水平，其腎臟保護(hù)作用可能與調(diào)節(jié)PI3K/Akt/GSK3β 信號(hào)通路的活性有關(guān)。何康婧等[22]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷片能夠通過激活PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mallalian target of rapamycin，mTOR）顯著阻斷腎小球基底膜增厚和系膜擴(kuò)張進(jìn)程，改善腎臟損傷，保護(hù)腎功能。此外，另有多名國(guó)內(nèi)外研究人員表示PI3K/Akt 信號(hào)通路活性與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展及治療密切相關(guān)，有著廣闊的發(fā)展前景[23-24]。這一系列的研究提示PI3K/Akt 信號(hào)通路或許能夠作為糖尿病腎病治療的新方向，為臨床用藥提供指導(dǎo)。

2 PI3K/Akt 信號(hào)通路中多種信號(hào)分子參與糖尿病腎病的發(fā)展

PI3K/Akt 信號(hào)通路主要參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等生理活動(dòng)，是人體內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。PI3K 是該通路的起始因子，通過將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2）磷酸化生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3）而達(dá)到激活A(yù)kt 的關(guān)鍵作用，而Akt 則是該通路的中心環(huán)節(jié)，以PIP3 作為反應(yīng)底物，發(fā)生質(zhì)膜轉(zhuǎn)位和結(jié)構(gòu)改變，繼而被3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1，PDK1）磷酸化而活化[25]，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)下游信號(hào)分子參與多種生理活動(dòng)。目前研究顯示，PI3K/Akt信號(hào)通路在糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展中起著重要的推動(dòng)作用，參與多種生理過程。

2.1 PI3K 和Akt 與糖尿病腎病的關(guān)系

PI3K 和Akt 是機(jī)體內(nèi)極為關(guān)鍵的胰島素信號(hào)分子，對(duì)機(jī)體的糖脂代謝有顯著的調(diào)節(jié)作用。研究顯示，胰島素主要通過激活胰島素受體底物2（insulin receptor substrate 2，IRS-2）/PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)其生理功能[26]。機(jī)體內(nèi)胰島素與其受體結(jié)合后，胰島素受體酪氨酸激酶被活化并引起IRS-2 磷酸化，下游PI3K 可被磷酸化的IRS-2 激活從而啟動(dòng)PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[27-28]。研究表明，Akt 被活化后，能夠通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（glucose transporter-4，GLUT-4）、GSK-3β、叉頭框蛋白O1（forkhead box protein O1，F(xiàn)oxO1）、mTOR 等的活性調(diào)控機(jī)體糖脂代謝、細(xì)胞自噬和凋亡、炎癥、氧化應(yīng)激水平，從而參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展以及藥物治療。

2.2 人第10 號(hào)染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源物（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）與糖尿病腎病的關(guān)系

PTEN 是PI3K/Akt 通路的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子，以PIP3 作為底物，能夠促使PIP3 去磷酸化而抑制Akt的激活[29-30]，干預(yù)細(xì)胞自噬、凋亡等多項(xiàng)在糖尿病腎病中起重要作用的生理活動(dòng)。近年來的研究表明，PTEN 參與腎臟的纖維化進(jìn)展[31]，可能是一種潛在的腎保護(hù)基因。邢玲玲等[32]報(bào)道正常人體內(nèi)PTEN處于低表達(dá)狀態(tài)，而在糖尿病腎病初期，PTEN 呈現(xiàn)高表達(dá)，隨著病情加重，PTEN 再次呈現(xiàn)抑制狀態(tài)，這提示在糖尿病腎病走向終末期的道路上，尤其是病情由早期過度到中后期時(shí)，靶向PTEN 進(jìn)行調(diào)控，對(duì)腎臟功能的保護(hù)具有重要的意義。

2.3 GSK-3β 與糖尿病腎病的關(guān)系

GSK-3β 是糖原合成和細(xì)胞葡萄糖攝取等的關(guān)鍵調(diào)控激酶，主要參與機(jī)體的糖代謝過程。研究表明，GSK-3β 抑制劑的加入能夠明顯緩解模型動(dòng)物腎臟損傷，這可能與其刺激糖原合成降低血糖的作用有關(guān)[33]。有研究提出GSK-3β 是平衡促炎因子與抗炎因子生成的關(guān)鍵物質(zhì)[34]，能夠激活核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）通路并調(diào)控腎臟炎性損傷[35]。另有研究表明，GSK-3β 能夠通過參與細(xì)胞凋亡過程而參與糖尿病腎病進(jìn)展。Liu 等[34]和Culbreth 等[36]均對(duì)此進(jìn)行了研究，提出或許能夠通過抑制GSK-3β 的活性有效控制腎臟損傷。總的來說，GSK-3β 或許能夠作為糖尿病腎病的潛在干預(yù)靶點(diǎn)，有效改善糖尿病腎病患者的預(yù)后。

2.4 FoxO1 與糖尿病腎病的關(guān)系

FoxO1 是一類從酵母到人體內(nèi)都廣泛存在的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛表達(dá)于腎臟。其中，F(xiàn)oxO1 廣泛表達(dá)于足細(xì)胞、系膜細(xì)胞等多種腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞，在多種腎損傷的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[37]。研究表明，F(xiàn)oxO1 會(huì)伴隨著PI3K/Akt 的激活而發(fā)生磷酸化失去活性，而FoxO1 表達(dá)水平的降低會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抗氧化酶減少、自噬水平降低、血糖水平升高、脂質(zhì)代謝紊亂等多種不良后果[38-40]，加速糖尿病腎病的進(jìn)程。相關(guān)研究提出，在糖尿病模型中，F(xiàn)oxO1 磷酸化水平的降低有助于腎功能的改善[41]，而FoxO1 的高表達(dá)則可通過活化PTEN 誘導(dǎo)激酶而減輕高糖誘導(dǎo)的凋亡，提高自噬水平和細(xì)胞活力，有效緩解腎損傷腎損傷，抑制腎臟腎纖維化進(jìn)程。

2.5 mTOR 與糖尿病腎病的關(guān)系

在PI3K/AKt 信號(hào)通路的相關(guān)靶點(diǎn)中，mTOR 在糖尿病腎病中的作用是目前的研究焦點(diǎn)。研究提示mTOR 能夠通過抑制自噬、誘導(dǎo)炎癥、產(chǎn)生氧化應(yīng)激等病理反應(yīng)從而導(dǎo)致包括糖尿病腎病在內(nèi)的多種腎臟疾病的發(fā)生[42]。mTOR 是機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)自噬的關(guān)鍵靶點(diǎn)，長(zhǎng)期的高糖狀態(tài)下，腎足細(xì)胞的自噬活性被抑制，mTOR 會(huì)異?；钴S，而敲除體內(nèi)的mTOR基因或使用mTOR 抑制劑雷帕霉素能夠在極大程度上緩解高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷。Xu 等[43]的研究佐證了這一觀點(diǎn)，提示mTOR 能夠通過抑制自噬促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。Lu 等[44]使用體外系膜細(xì)胞以及動(dòng)物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境下，機(jī)體內(nèi)會(huì)氧化應(yīng)激水平升高，系膜細(xì)胞發(fā)生凋亡，而雷帕霉素的加入能夠顯著減少氧化應(yīng)激和腎小球系膜細(xì)胞凋亡，由此推論mTOR 在促進(jìn)氧化應(yīng)激進(jìn)而誘導(dǎo)糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，You 等[45]發(fā)現(xiàn)mTOR 是C 反應(yīng)蛋白促進(jìn)糖尿病腎病的中心機(jī)制，而C 反應(yīng)蛋白是存在于炎癥部位及組織損傷部位的一種急性期反應(yīng)蛋白。以上共同提示mTOR 是糖尿病腎病治療的潛在靶點(diǎn)，其激活能夠促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。

2.6 NF-κB 與糖尿病腎病的關(guān)系

NF-κB 是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是治療炎癥性疾病的重要靶點(diǎn)。在高糖環(huán)境下，活化的Akt能夠調(diào)節(jié)Iκb 激酶活性，促使Iκb 激酶與NF-κB 解離，從而使NF-κB 從抑制單元釋放并進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)相關(guān)炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生[46]。大量炎癥因子長(zhǎng)時(shí)間的過量表達(dá)推動(dòng)成纖維細(xì)胞合成大量細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而推動(dòng)腎臟纖維化的進(jìn)展[47]。趙長(zhǎng)英等[48]在研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病模型動(dòng)物中p-Akt 和p-NF-κB p65 表達(dá)明顯升高，而經(jīng)過一定的治療后，動(dòng)物體內(nèi)p-Akt 和p-NF-κB p65 的表達(dá)明顯降低，炎癥因子的表達(dá)降低，腎組織病理?yè)p傷明顯改善，提示抑制Akt/NF-κB 通路能夠改善腎損傷。然而，洪金妮等[49]研究顯示PI3K/Akt 通路的激活會(huì)導(dǎo)致NF-κB 活性的下降，兩者研究結(jié)果相互矛盾，需要更進(jìn)一步的研究。

綜上，PI3K/Akt 通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)在糖尿病腎病中發(fā)揮著重要的作用，可以通過多個(gè)途徑參與糖尿病腎病的發(fā)展，對(duì)于糖尿病腎病中紊亂的糖脂代謝、過高的炎癥和氧化應(yīng)激水平、過高的細(xì)胞凋亡水平以及被抑制的細(xì)胞自噬等有不同程度的改善作用，能夠有效保護(hù)腎臟功能（圖1）。

圖1 PI3K/Akt信號(hào)通路在糖尿病腎病中的作用機(jī)制Fig.1 Mechanism of PI3K/Akt signaling pathway in diabetic nephropathy

3 中藥對(duì)糖尿病腎病的干預(yù)作用

一直以來，糖尿病腎病的藥物治療問題始終沒有得到有效的解決，目前臨床上常用的藥物雖然能夠緩解糖尿病腎病蛋白尿等癥狀，但并不能阻止糖尿病腎病向終末期腎臟疾病的進(jìn)展。近年來發(fā)現(xiàn)，中藥在糖尿病腎病的治療中療效確切，毒副作用小，是糖尿病腎病潛在的藥物寶庫(kù)。其中，靶向PI3K/Akt 信號(hào)通路的中藥數(shù)目繁多，本文對(duì)此進(jìn)行系統(tǒng)性綜述。

3.1 中藥活性成分

目前，關(guān)于中藥活性成分腎保護(hù)作用受到了廣泛的關(guān)注，是目前的熱點(diǎn)研究方向。具有保護(hù)糖尿病腎病腎臟功能的中藥活性成分主要集中在萜類、黃酮類以及生物堿類化合物。其具體代表性成分以及作用機(jī)制見表1。GSK-3β、mTOR、FoxO1、NFκB 等均是中藥活性成分作用的靶點(diǎn)，能夠通過抑制炎癥、抑制細(xì)胞凋亡、抑制氧化應(yīng)激、提高自噬活性等多種途徑調(diào)節(jié)糖尿病腎病腎損傷。如研究證實(shí)mTOR、FoxO1、NF-κB 等均是黃芪甲苷的作用靶點(diǎn)。

表1 中藥活性成分靶向PI3K/Akt 通路治療糖尿病腎病的研究模型及作用機(jī)制Table 1 Research model and mechanism of Chinese medicine active ingredients in treatment of diabetic nephropathy by targeting PI3K/Akt pathway

3.2 中藥提取物

目前，直接使用中藥提取物治療糖尿病腎病的研究相對(duì)較少，能夠靶向PI3K/Akt 信號(hào)通路發(fā)揮作用的主要包括虎尾草提取物、木槿花水提物等。其具體作用機(jī)制見表2。中藥含有成分復(fù)雜，能夠多靶點(diǎn)參與糖尿病腎病的治療。雖然目前研究相對(duì)單薄，但依據(jù)現(xiàn)代藥理研究及中醫(yī)治療方案，單味中藥仍然具有巨大的開發(fā)潛力，如甘草作為常用的一類中藥，其活性成分被證實(shí)可以預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，在此基礎(chǔ)上，Li 等[81]分別對(duì)生甘草水提物、醇提物以及炙甘草水提物和醇提物的腎臟保護(hù)作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)以炙甘草醇提物對(duì)系膜增殖和擴(kuò)張的總體抑制作用最佳，其作用機(jī)制涉及甘草對(duì)Akt的阻斷作用和抑制TGF-β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。

表2 中藥提取物靶向PI3K/Akt 通路治療糖尿病腎病的研究模型及作用機(jī)制Table 2 Research model and mechanism of Chinese medicine extracts in treatment of diabetic nephropathy by targeting PI3K/Akt pathway

3.3 中藥復(fù)方及制劑

目前，大量的中藥復(fù)方及制劑以其安全有效的治療特征被應(yīng)用于糖尿病的臨床治療中，伴隨此發(fā)展而來的中藥復(fù)方及制劑在糖尿病腎病中的治療作用及機(jī)制研究逐漸增加，其具體類別及作用機(jī)制見表3。從各藥物的組成與成分來看，黃芪等補(bǔ)氣血，丹參等活血化瘀，大黃等逐瘀通經(jīng)，多種藥物協(xié)作，能夠起到良好的治療作用，這也正與益氣養(yǎng)陰活血等治則相應(yīng)。如降糖湯，作為一項(xiàng)具有中國(guó)專利的中藥復(fù)方，方中含有地錦草、丹參、黃芪、知母、黃連5 味中藥，黃芪補(bǔ)氣健脾，知母、黃連清熱瀉火，丹參、地錦草活血祛瘀，共同奏效。Hong 等[84]對(duì)其進(jìn)行藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)降糖湯可以減少糖尿病腎病模型動(dòng)物腎組織形態(tài)學(xué)變化，改善蛋白尿癥狀，這或許與其激活PI3K/Akt 通路進(jìn)而降低NF-κB p65的磷酸化水平，減少腎臟炎癥介質(zhì)分泌相關(guān)，具有明確的治療作用。

表3 中藥復(fù)方及制劑靶向PI3K/Akt 通路治療糖尿病腎病的研究模型及作用機(jī)制Table 3 Research model and mechanism of Chinese medicine compounds and preparations in treatment of diabetic nephropathy by targeting PI3K/Akt pathway

4 結(jié)語與展望

目前，針對(duì)糖尿病腎病的研究中，PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的參與及其發(fā)揮的作用機(jī)制多見報(bào)道。PI3K/Akt 信號(hào)通路作為人體內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與多種生理活動(dòng)，可以干預(yù)糖脂代謝障礙、減輕炎癥反應(yīng)、激活細(xì)胞自噬、抑制細(xì)胞凋亡、抑制機(jī)體氧化應(yīng)激等多種生理活動(dòng)參與糖尿病腎病的發(fā)展，PTEN、FOXO1、GSK-3β、mTOR 等關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白參與其中，在糖尿病腎病治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)（圖1）。然而，與既往研究提出的論點(diǎn)一致的是，目前關(guān)于糖尿病腎病中PI3K/Akt 信號(hào)通路的研究數(shù)據(jù)尚顯雜亂，通過激活該通路或是抑制從而達(dá)到治療目的尚存爭(zhēng)議，這可能與研究中所使用的動(dòng)物模型以及糖尿病腎病的病程相關(guān)[95]。此外，通過該通路治療糖尿病腎病的作用靶點(diǎn)尚不完善，僅以經(jīng)典靶點(diǎn)蛋白做支撐，無法系統(tǒng)判斷該通路在糖尿病腎病中的參與程度，與其他信號(hào)通路的交互作用同樣難以系統(tǒng)描述。

中藥以其多靶點(diǎn)、安全無害的治療優(yōu)勢(shì)成為糖尿病腎病的治療潛力藥物，并逐漸向臨床方向發(fā)展。本文著重對(duì)目前能夠靶向PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑從而治療糖尿病腎病的中藥活性成分、提取物和復(fù)方及制劑進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)目前以復(fù)方和活性成分的應(yīng)用為主，單味中藥應(yīng)用的研究相對(duì)較少。通過對(duì)相關(guān)活性成分相關(guān)中藥的簡(jiǎn)要總結(jié)，發(fā)現(xiàn)目前糖尿病腎病相關(guān)的中藥研究主要分布在補(bǔ)虛藥、活血藥及清熱藥（表4），而多數(shù)復(fù)方組成也集中于這3 類中藥，這樣的藥物研究趨勢(shì)正與目前益氣養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎、活血化瘀、清熱解濁等中醫(yī)治療策略相符。從多項(xiàng)研究方法及數(shù)據(jù)來看，目前研究更傾向于以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)等現(xiàn)代研究手段進(jìn)行研究，并從臨床經(jīng)驗(yàn)及中醫(yī)經(jīng)典中出發(fā)，使研究更具實(shí)用意義。

表4 具有保護(hù)糖尿病腎病患者腎臟藥理活性的中藥及其有效成分Table 4 Traditional Chinese medicine and effective components with pharmacological activity of protecting patients with diabetic nephropathy

然而，在目前的研究中，仍然存在諸多亟待解決的問題。由表1～3 中顯示的作用機(jī)制可知，中藥通過調(diào)控PI3K/Akt 通路發(fā)揮作用的機(jī)制目前仍不明朗，即便是針對(duì)同一藥物的不同研究，也同樣存在巨大的分歧，這可能與實(shí)驗(yàn)中所使用的動(dòng)物模型種類、病程不同以及實(shí)驗(yàn)采用的給藥周期、給藥劑量不同相關(guān)。此外，目前研究仍多是以某一下游或上游關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白表達(dá)水平做支撐佐證相應(yīng)的觀點(diǎn)，很少系統(tǒng)對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行研究，明確各靶點(diǎn)的相互作用，這將是未來研究中需重點(diǎn)解決的問題。但不可否認(rèn)的是，以目前的研究方向來看，通過PI3K/Akt 信號(hào)通路治療糖尿病腎病的中藥種類繁多，沙格列汀等化學(xué)藥也同樣能夠調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路活性參與糖尿病腎病進(jìn)展[96]，結(jié)合PI3K/Akt 信號(hào)通路各靶點(diǎn)在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中的推動(dòng)作用，提示PI3K/Akt 信號(hào)通路或許能夠作為糖尿病腎病治療的藥物靶向目標(biāo)，延緩甚至阻斷糖尿病腎病的發(fā)展，而能夠通過PI3K/Akt 信號(hào)通路發(fā)揮作用的中藥或許有望成為糖尿病腎病藥物開發(fā)的新方向，具有極大的研究?jī)r(jià)值。同時(shí)，臨床上或許能夠嘗試以PI3K/Akt 信號(hào)通路作為治療節(jié)點(diǎn)，使用中藥或中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，達(dá)到更好的治療效果。

綜上所述，PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是治療糖尿病腎病的一項(xiàng)潛在且極具研究意義的靶點(diǎn)通路，對(duì)中藥靶向PI3K/Akt 通路治療糖尿病腎病進(jìn)行更為系統(tǒng)的研究，有助于糖尿病腎病高特異性治療藥物的研發(fā)，對(duì)臨床用藥也具有一定的指導(dǎo)性，具有重要的臨床意義。本文針對(duì)中藥通過PI3K/Akt 通路治療糖尿病腎病的研究進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述，希望為糖尿病腎病的藥物研究提供一定的參考依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突