胰十二指腸切除術(shù)后晚期膽道并發(fā)癥相關(guān)危險(xiǎn)因素的Meta分析

吳興浪，楊志強(qiáng)，李生偉

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶400010）

0 引言

胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy，PD)是一種高風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)，但隨著手術(shù)技術(shù)、臨床經(jīng)驗(yàn)和術(shù)后護(hù)理的改進(jìn)，PD術(shù)后死亡率已降至1%-2%，但其發(fā)生率仍高達(dá)40%-50%[1-3]。關(guān)于PD術(shù)后并發(fā)癥的研究大多數(shù)集中在早期并發(fā)癥，如胰瘺、出血和胃排空延遲[2-4]，而晚期并發(fā)癥則報(bào)道較少，包括膽道狹窄、膽管炎、腸梗阻、切口疝等[5-7]。而隨著手術(shù)適應(yīng)證的擴(kuò)大和遠(yuǎn)期生存率的提高，PD術(shù)后的晚期并發(fā)癥在臨床變得常見，其應(yīng)與早期并發(fā)癥一樣受到重視，尤其是晚期膽道并發(fā)癥(late biliary complications，LBCs)。在不同的文獻(xiàn)中，PD術(shù)后晚期膽道并發(fā)癥的定義并不完全相同[7-8]。我們傾向的定義如下：PD術(shù)后＞30天，膽道吻合口狹窄或膽管炎需要抗生素或進(jìn)一步有創(chuàng)治療。PD術(shù)后晚期膽道并發(fā)癥不僅影響患者的術(shù)后生活質(zhì)量，而且增加再入院次數(shù)、檢查及治療費(fèi)用[9-10]。

在這些晚期膽道并發(fā)癥中，2.6%-8%的患者發(fā)生膽腸吻合口狹窄[5,11,12]，膽管炎的發(fā)生率在3.8%-21.1%之間，少數(shù)患者還伴有膽管結(jié)石[1,8,13]。關(guān)于PD術(shù)后LBCs發(fā)生的危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議，本研究通過廣泛收集相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，以期對(duì)預(yù)防PD術(shù)后LBCs的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢 索Cochrane library、PubMed和Embase數(shù) 據(jù) 庫，時(shí)間為開始收錄起至2020年8月。英文檢索詞為如下：“pancreaticoduodenectomy”,“l(fā)ate biliary complications”,“l(fā)ongterm complications”，“biliary stricture”，“cholangitis”，“risk factors”。此外，對(duì)檢索主題詞及其對(duì)應(yīng)自由詞未發(fā)現(xiàn)的文獻(xiàn)，可查閱包含的參考文獻(xiàn)來獲取。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 關(guān)于PD術(shù)后LBCs危險(xiǎn)因素研究的文獻(xiàn)，并且有LBCs危險(xiǎn)因素的單因素或多因素分析的臨床資料；(2)觀察組包括LBCs患者和對(duì)照組(無LBCs患者)；(3)可獲得全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動(dòng)物研究、綜述、病例報(bào)告、病例數(shù)過少及不完整研究、無法獲取全文者；(2)手術(shù)方法錯(cuò)誤或統(tǒng)計(jì)方法有缺陷者；(3)紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評(píng)分＜6分者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估和數(shù)據(jù)提取

兩名研究者用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，最多可獲得9分，得分≥6分可納入。然后通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要和全文篩選文獻(xiàn)。從納入的文獻(xiàn)中提取以下信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、國家、研究類型、研究起止時(shí)間；LBCs的危險(xiǎn)因素、發(fā)病率、發(fā)生時(shí)間、治療方式等。在有分歧的情況下，可通過討論解決。為確保準(zhǔn)確性，第三名研究人員也對(duì)數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估進(jìn)行了審查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

提取納入文獻(xiàn)的有效數(shù)據(jù)，采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行meta分析。對(duì)二分類資料采用比值比（odd ratio，OR）合并統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）合并統(tǒng)計(jì)量。納入研究的異質(zhì)性用Q 檢驗(yàn)法進(jìn)行評(píng)估。因?yàn)榧{入文獻(xiàn)關(guān)于LBCs的定義和診斷方法不盡相同，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型而不是固定效應(yīng)模型。通過逐次刪除一篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢索到479篇文獻(xiàn)，通過排除重復(fù)研究，篩選題目和摘要、閱讀全文后，最終共納入11篇文獻(xiàn)[1,5,6,8,11-17]。所有研究均為回顧性研究，研究對(duì)象共計(jì)6544例，其中457例發(fā)生LBCs，發(fā)生率為6.98%。詳細(xì)的文獻(xiàn)篩選過程見圖1。納入文獻(xiàn)的特點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

對(duì)納入文獻(xiàn)中提及的23個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分別為：年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、吸煙史、合并糖尿病、腫瘤良惡性；術(shù)前膽紅素水平、白蛋白水平、合并膽管炎、合并黃疸、合并化療；手術(shù)時(shí)間、吻合膽管直徑；術(shù)中失血量、合并輸血、合并靜脈切除吻合；術(shù)后合并膽瘺、合并胰瘺、合并胃排空障礙、合并腹腔感染；術(shù)前或術(shù)中留置膽道引流、膽腸吻合口縫合方式(間斷或連續(xù)縫合)。

2.2 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.2.1 患者個(gè)體因素

11篇文獻(xiàn)分析了性別與LBCs的關(guān)系，結(jié)果顯示男性是LBCs發(fā) 生 的 危 險(xiǎn) 因 素(OR=1.37；95%CI：1.12～1.69，P=0.002)。各研究之間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.64)，見圖2A。而年齡(P=0.18)、身體質(zhì)量指數(shù)(P=0.16)、合并糖尿病(P=0.72)、合并吸煙(P=0.93)和腫瘤良惡性(P=0.15)與PD術(shù)后LBCs發(fā)生率的增加無關(guān)。Meta分析的詳細(xì)結(jié)果見表2。

2.2.2 術(shù)前因素

3篇文獻(xiàn)對(duì)術(shù)前白蛋白水平進(jìn)行了分析，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.98)。分析結(jié)果顯示，術(shù)前白蛋白水平降低是PD術(shù)后LBCs發(fā)生的危險(xiǎn)因素(WMD=1.2；95%CI：0.08～0.31，P=0.0008)，見圖2B。而術(shù)前膽紅素水平(P=0.38)、術(shù)前合并膽管炎(P=0.38)、術(shù)前合并黃疸(P=0.54)、術(shù)前合并化療(P=0.80)與LBCs的發(fā)生無相關(guān)性。Meta分析的詳細(xì)結(jié)果見表2。

2.2.3 手術(shù)因素

9篇文獻(xiàn)分析了術(shù)前膽道引流與LBCs發(fā)生的關(guān)系，結(jié)果顯示術(shù)前膽道引流是PD術(shù)后LBCs的危險(xiǎn)因素，具有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 差 異(OR=0.53;95% CI: 0.30 ～ 0.92,P=0.02)，異質(zhì)性較高(P＜0.0001, I2=76%)。此外，4篇文獻(xiàn)分析了術(shù)中留置膽道引流對(duì)PD術(shù)后LBCs的影響，但不具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.46;95% CI: 0.88～2.42,P=0.14)，異質(zhì)性較低(P=0.17,I2=41%)。我們根據(jù)術(shù)前、術(shù)中膽道引流進(jìn)行亞組分析，亞組分析顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組無顯著性差異(P=0.20)(圖3)。

3篇文獻(xiàn)分析了吻合膽管直徑與LBCs發(fā)生的關(guān)系，結(jié)果顯示吻合膽管直徑≤10mm是PD術(shù)后LBCs發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=3.59;95% CI:1.40～9.23,P=0.008)。各研究間沒有明顯的異質(zhì)性(P=0.30, I2=16%)，見圖2C。同時(shí)，有4篇文獻(xiàn)分析顯示術(shù)中出血量較大（mL）是PD術(shù)后LBCs發(fā)生的危險(xiǎn)因素，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=42.75;95% CI: 5.24～80.27,P=0.03)，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.37, I2=4%)，見圖2D。此外，手術(shù)時(shí)間(min) (P=0.89)、術(shù)中合并靜脈切除吻合(P=0.64)、膽腸吻合口縫合方式(P=0.84)和術(shù)中合并輸血(P=0.61)與PD患者LBCs發(fā)生率的增加無關(guān)。Meta分析的詳細(xì)結(jié)果見表2。

圖2

2.2.4 術(shù)后因素

9篇文獻(xiàn)分析了術(shù)后膽瘺與LBCs發(fā)生的關(guān)系，結(jié)果顯示有膽瘺者其LBCs的發(fā)生率高于無膽瘺者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.10;95% CI: 1.66 ～ 5.81,P=0.0004)，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.34, I2=12%)，見圖2E。而術(shù)后合胰瘺(P=0.42)、胃排空延遲(P=0.87)和腹腔感染(P=0.07)與PD術(shù)后患者LBCs發(fā)生率的增加無關(guān)。Meta分析的詳細(xì)結(jié)果見表2。

2.2.5 發(fā)表偏倚

對(duì)多篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示對(duì)稱性良好。其中以合并糖尿病為例，漏斗圖提示無明顯發(fā)表偏倚（圖4），且納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，故認(rèn)為Meta分析的結(jié)論較為可靠。

3 討論

由于手術(shù)技術(shù)進(jìn)步、腫瘤綜合治療手段增加，PD患者術(shù)后的生存率得到改善，PD術(shù)后的晚期并發(fā)癥在臨床實(shí)踐中也變得更為常見。LBCs是PD術(shù)后的晚期并發(fā)癥之一，包括膽道吻合口狹窄、膽管炎或膽管結(jié)石。大多數(shù)LBCs的研究來源于肝移植、膽腸吻合術(shù)和醫(yī)源性膽管損傷，很少有研究詳細(xì)報(bào)道PD術(shù)后的LBCs[18-21]。然而，關(guān)于LBCs的標(biāo)準(zhǔn)化定義尚未形成。有研究中定義為需要內(nèi)鏡或介入治療的膽道狹窄和膽管結(jié)石[8]。另一項(xiàng)研究將其定義為PD術(shù)后第1個(gè)月后的吻合口狹窄、膽管結(jié)石、肝膿腫或急性膽管炎[22]。對(duì)于PD這樣的四級(jí)手術(shù)，有必要建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的LBCs定義來評(píng)估手術(shù)對(duì)患者預(yù)后的影響。既往研究認(rèn)為許多因素均可增加LBCs的發(fā)生率，包括患者年齡、高體質(zhì)指數(shù)、術(shù)前膽道引流、吻合膽管直徑、術(shù)后堿性磷酸酶升高、術(shù)后膽瘺等[6,11,12,14,15]。此外手術(shù)技術(shù)因素也被作為重要危險(xiǎn)因素，如血管損傷、吻合口縫合技術(shù)等[8,17,23]。

圖3 術(shù)前、術(shù)中膽道引流與晚期膽道并發(fā)癥的森林圖。

表2各研究因素的Meta分析結(jié)果匯總

在我們的分析中，男性發(fā)生LBCs的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.40)。敏感性分析表明研究結(jié)果之間不存在明顯的異質(zhì)性(I2=0%)，認(rèn)為結(jié)論是可靠的。之前并沒有研究呈現(xiàn)這一結(jié)論。我們認(rèn)為這可能與胰腺腫瘤在男性和女性中的發(fā)病率不相等相關(guān)。事實(shí)上，一些胰腺惡性腫瘤更容易發(fā)生在男性身上，比如胰腺癌[24]。此外，在納入的文獻(xiàn)中，大多數(shù)患者的最終病理診斷均為胰腺惡性腫瘤。

膽道引流，包括術(shù)前和術(shù)中，仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的臨床問題，文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果并不一致。在PD術(shù)前，經(jīng)皮肝膽道引流經(jīng)常用于解除膽道梗阻和改善患者身體狀態(tài)，以期耐受手術(shù)[25]。在納入的文研究中，部分認(rèn)為術(shù)前膽道引流是LBCs形成的一個(gè)危險(xiǎn)因素[6,12,15]。而其他研究則認(rèn)為患者在PD術(shù)前行膽道引流并不存在上述影響。在我們的分析中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前膽道引流是LBCs形成的危險(xiǎn)因素，但卻具有高度異質(zhì)性 (I2=76%)。在去除Wu等人的研究后，異質(zhì)性得到改善(I2=60%)，敏感性分析顯示結(jié)論可靠，原因可能與Wu等人的研究對(duì)象有關(guān)，因其研究中有68%的患者術(shù)前行膽道引流術(shù)[15]。同時(shí)，分析表明術(shù)中留置膽道引流無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，異質(zhì)性較低(I2=41%)。然后，我們根據(jù)術(shù)前和術(shù)中留置膽道引流進(jìn)行亞組分析，亞組分析顯示膽道引流與PD術(shù)后患者LBCs發(fā)生率增高無相關(guān)性(P=0.12)。這一爭(zhēng)議性結(jié)果仍需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖4 糖尿病與晚期膽道并發(fā)癥的漏斗圖

吻合膽管直徑的大小在LBCs的形成中起著重要作用。既往文獻(xiàn)證實(shí),膽管直徑＜5mm，＜4 mm或≤10 mm與LBCs的發(fā)生顯著相關(guān)[8,11,17]。由于納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)處理方法不同，且無法取得原始數(shù)據(jù)，只有3篇文獻(xiàn)處理方式相同，即吻合膽管直徑≤10mm，分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)，無明顯異質(zhì)性(I2=16%)。Brown等人發(fā)現(xiàn)，在膽管直徑較細(xì)(≤ 10mm)的情況下行膽腸吻合時(shí)，連續(xù)縫合與間斷縫合相比，前者是PD術(shù)后LBCs發(fā)生的危險(xiǎn)因素[17]。而在Tatsuguchi等人的研究中，在未提及膽管直徑的情況下，間斷縫合組和連續(xù)縫合組相比，PD術(shù)后短期和晚期膽道并發(fā)癥的發(fā)生率沒有顯著差異[22]。我們的分析結(jié)果也顯示兩種縫合方式并不是LBCs發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P=0.84)。但筆者認(rèn)為，應(yīng)有進(jìn)一步的研究證實(shí)在膽管直徑較細(xì)(≤ 10mm)的情況下，不同的縫合方式是否會(huì)影響LBCs的發(fā)生。

術(shù)前低蛋白血癥可增加手術(shù)部位感染的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)住院時(shí)間[26]。這會(huì)延長(zhǎng)吻合口愈合的時(shí)間，其原因可能是機(jī)體在低蛋白的情況下抗感染能力較差，自身免疫功能明顯降低，吻合口部位易形成感染灶；同時(shí)，感染引起的局部炎性水腫也是導(dǎo)致吻合口瘺發(fā)生的重要因素[27-28]。我們的分析顯示，術(shù)前低白蛋白水平是PD術(shù)后LBCs發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P=0.0008)，但其與膽瘺和胰瘺的關(guān)系無法進(jìn)一步評(píng)估。此外，術(shù)后膽瘺對(duì)LBCs形成的影響仍有爭(zhēng)議。部分研究發(fā)現(xiàn)膽瘺不是LBCs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，因?yàn)槟懐浀陌l(fā)生率極低[6,11,13]；而Maatma等人認(rèn)為術(shù)后膽瘺與LBCs的發(fā)生相關(guān)[14]，我們的分析結(jié)果與其一致，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0004)，無明顯異質(zhì)性(I2=12%)。至于胰瘺，它與LBCs的發(fā)生無關(guān)，這與納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果一致。只有3篇PD術(shù)后腹腔感染的文獻(xiàn)納入分析，其P值(0.07)接近0.05，如果可以納入更可靠的研究，這可能是一個(gè)潛在的危險(xiǎn)因素。

既往沒有研究表明術(shù)中出血(mL)量較大是PD術(shù)后LBCs發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)則為危險(xiǎn)因素[1,12]。我們分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)中出血量較大是一個(gè)危險(xiǎn)因素(P=0.002)，而手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)則不是(P=0.89)，這與以往的研究結(jié)果并不一致，需納入更多研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)LBCs發(fā)生的危險(xiǎn)因素不是惡性腫瘤，而是良性腫瘤[1]。然而，我們的分析發(fā)現(xiàn)他們與LBCs發(fā)生率增加無相關(guān)性(P=0.15)。

實(shí)際上，膽管炎與膽腸吻合口狹窄，作為L(zhǎng)BCs的重要表現(xiàn)形式，兩者具有十分密切的關(guān)系，他們相互影響、互為因果，膽管炎的發(fā)生導(dǎo)致纖維增生，吻合口狹窄形成，而一旦形成狹窄，則又會(huì)導(dǎo)致膽管炎的反復(fù)發(fā)作，瘢痕進(jìn)一步增生，狹窄加重，甚至形成膽管結(jié)石。對(duì)于LBCs，處理方式取決于其嚴(yán)重性，抗生素可作為首選方式；對(duì)于膽管炎較重、吻合口狹窄和膽管結(jié)石，可行經(jīng)皮經(jīng)肝或內(nèi)鏡膽管球囊擴(kuò)張和支架置入，必要時(shí)取石[29-32]。如果膽管炎反復(fù)發(fā)作、吻合口梗阻，介入等微創(chuàng)治療方式失敗，則需要評(píng)估進(jìn)行手術(shù)治療（吻合口重建）[33-34]。一旦發(fā)生LBCs，上述治療方式是值得推薦的，且須由有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生結(jié)合病人實(shí)際情況決定。

4 結(jié)論

綜上所述，男性、術(shù)前膽道引流、術(shù)前低白蛋白水平、吻合膽管直徑≤10mm、術(shù)中出血量較大、術(shù)后膽瘺是胰十二指腸切除術(shù)后晚期膽道并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。需加強(qiáng)圍手術(shù)期管理，提高手術(shù)質(zhì)量，優(yōu)化手術(shù)流程，以避免晚期膽道并發(fā)癥的發(fā)生。另本meta分析雖已廣泛納入文獻(xiàn)，但均為回顧性研究，且不同研究對(duì)疾病的定義、診斷的差異不可避免，有必要建立胰十二指腸切除術(shù)后晚期膽道并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)化定義，并仍需要高質(zhì)量、大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)。