輕型卒中阿替普酶靜脈溶栓的安全性和有效性的meta分析

范克浩，李穎珍，王青青，王智君，康玲伶

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

0 引言

阿替普酶靜脈溶栓是急性缺血性卒中最有效的治療方法之一，已被我國(guó)和許多國(guó)家指南推薦，但目前溶栓治療的比例仍然很低。我國(guó)指南對(duì)輕型非致殘性卒中、癥狀迅速改善的卒中患者可在充分評(píng)估前提下考慮靜脈溶栓治療，因此對(duì)輕型卒中是否積極溶栓效果尚未明確。部分研究表明，30%的患者在輕度中風(fēng)后3個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾[1]，提示應(yīng)重視對(duì)該類(lèi)患者的關(guān)注。有研究認(rèn)為溶栓治療可為輕度急性缺血性卒中患者帶來(lái)獲益[2,3]。但一些研究顯示溶栓患者在90天內(nèi)沒(méi)有增加良好功能結(jié)果[4,5]。因此，仍存在觀點(diǎn)不一致。本研究通過(guò)meta分析評(píng)價(jià)輕型缺血性卒中癥狀出現(xiàn)后給予阿替普酶的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Cochrane Library、web of science等數(shù)據(jù)庫(kù)。以“輕型卒中、輕型缺血性卒中、輕型；阿替普酶、靜脈溶栓、溶栓、重組組織型纖維蛋白酶原激活劑”為中文關(guān)鍵詞或主題詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。以“mild、minor、cerebral infarction、ischemic stroke、alteplase、thrombolytic therapy、t-PA、intravenous thrombolysis”等為英文詞匯，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行。檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2020年12月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)文獻(xiàn)內(nèi)容為輕型卒中阿替普酶靜脈溶栓的隨機(jī)對(duì)照研究；

(2)觀察組給予阿替普酶治療，對(duì)照組為抗血小板聚集治療；

(3)結(jié)局指標(biāo)：提供以下至少一種結(jié)局指標(biāo)1)溶栓后發(fā)生出血性事件 包括癥狀性出血、無(wú)癥狀性出血；2)90天后NIHSS評(píng)分；3)溶栓后90天良好的預(yù)后結(jié)局 采用MRS，0-2為良好預(yù)后。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)非隨機(jī)對(duì)照，病例報(bào)告，重復(fù)發(fā)表，綜述；

(2)研究?jī)?nèi)容不符。

2 方法

2.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究人員按照入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選。如遇意見(jiàn)分歧，則進(jìn)行意見(jiàn)討論或由第三方協(xié)助評(píng)判。提取相應(yīng)研究?jī)?nèi)容，其內(nèi)容主要包括：(1)文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表年份；(2)樣本量、年齡、性別、NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分；(3)結(jié)局指標(biāo)數(shù)目。

2.2 統(tǒng)計(jì)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行分析，采用敏感性分析進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析。若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計(jì)算各因素比值比和95%可信區(qū)間。最終繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2.3 結(jié)果

2.3.1 文獻(xiàn)檢索情況

通過(guò)檢索出917篇，經(jīng)逐步篩選，最終納入8篇文獻(xiàn)。具體篩選流程見(jiàn)圖1，基本情況見(jiàn)表1。

2.3.2 出血事件

本次研究的8篇文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，且Q檢驗(yàn)的P=0.95，提示本次研究所選的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。固定效應(yīng)的meta分析，匯總的RR值為3.22，95%的置信區(qū)間1.49-6.97，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Z=2.91，P=0.003提示溶栓組的出血事件高于非溶栓組見(jiàn)圖2。

2.3.3 90d后NIHSS評(píng)分

本次研究的4篇文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=95%，且Q檢驗(yàn)的P＜0.1，提示本次研究所選的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。隨機(jī)效應(yīng)的meta分析，匯總的MD值為3.22，95%的置信區(qū)間-1.76-0.15，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Z=1.65，P＞0.05提示溶栓組與非溶栓組改善神經(jīng)功能差異不明顯，見(jiàn)圖3。

2.3.4 90天預(yù)后情況

圖1 篩選流程圖

本次研究的6篇文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=69%，且Q檢驗(yàn)的P=0.007，提示本次研究所選的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要進(jìn)行異質(zhì)性查找。對(duì)本次研究的6篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Pooja對(duì)異質(zhì)性影響較大，去掉該研究后對(duì)剩余5篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析結(jié)果提示不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.93)采用固定效應(yīng)進(jìn)行分析。固定效應(yīng)的meta分析，匯總的RR值為4.16，95%的置信區(qū)間2.60-6.64，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Z=5.96，P＜0.05提示溶栓組的90天預(yù)后良好結(jié)局優(yōu)于非溶栓組，見(jiàn)圖4。

2.3.5 偏倚檢驗(yàn)

通過(guò)繪制漏斗圖檢驗(yàn)本次研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對(duì)稱(chēng)意味著不存在發(fā)表偏倚，本次研究對(duì)固定效應(yīng)分析檢驗(yàn)不存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。

表1各研究基本情況

圖2 出血事件森林圖

圖3 90dNIHSS評(píng)分森林圖

圖4 90d良好預(yù)后森林圖

圖5 漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚

3 討論

我國(guó)目前溶栓比例不高，且國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，由于對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂(yōu)，符合時(shí)間窗內(nèi)的輕度或癥狀迅速改善的患者未能及時(shí)治療[6]，也包括一些忽視中風(fēng)癥狀，未能在rt-PA時(shí)間窗內(nèi)入院[7]。部分研究排除了輕微神經(jīng)功能缺損或癥狀迅速改善的患者[2,8]，因此，關(guān)于輕度卒中溶栓風(fēng)險(xiǎn)/獲益比的隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)有限。

本研究結(jié)果顯示應(yīng)用溶栓治療后增加了急性卒中患者出血風(fēng)險(xiǎn)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在溶栓結(jié)局方面，NINDS顯示治療后36小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀性腦出血的受試者的發(fā)生率為0%至4%，PRISMS顯示患有sICH比例(3.2%)接受阿替普酶VS(0)接受阿司匹林。Ameer E觀察到在中風(fēng)癥狀出現(xiàn)后3小時(shí)內(nèi)接受靜脈注射rt-PA治療的群體中臨床結(jié)果有所改善，只有一名患者有癥狀性出血，沒(méi)有無(wú)癥狀性出血[9]。在接受治療的19名患者中，有4名患者(21%)觀察到缺血性病變的無(wú)癥狀出血性轉(zhuǎn)化而沒(méi)有占位效應(yīng)。接受靜脈溶栓治療的患者均未診斷出實(shí)質(zhì)性出血。在所有接受治療的患者中，均未觀察到神經(jīng)系統(tǒng)惡化[10]。目前關(guān)于溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果仍存在不一致，有學(xué)者認(rèn)為rt-PA治療與表現(xiàn)為輕度癥狀的急性腦缺血患者的良好預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，并強(qiáng)調(diào)了這種治療的低風(fēng)險(xiǎn)特征，可能提示溶栓出血的風(fēng)險(xiǎn)是低的[2]。本研究存在年齡組偏高人群，Heushmann等人[11]表明，接受靜脈注射t-PA治療的55歲以下患者的腦出血率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[12]。最初的NINDS試驗(yàn)僅包括44名年齡大于80歲的患者，溶栓組(n=25)和非溶栓組(n=19)的結(jié)果幾乎相同，另一項(xiàng)97名年齡大于80歲的患者的數(shù)據(jù)也不支持常規(guī)溶栓治療。但其他一些研究表明高年齡組人群可獲得受益[13-15]。因此，老年組溶栓的益處有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

本文關(guān)于90d后NIHSS評(píng)分的4篇文獻(xiàn)結(jié)果分析存在異質(zhì)性，分析其原因可能來(lái)自于組間評(píng)分差異。目前關(guān)于輕型卒中定義尚未統(tǒng)一，輕度或快速改善癥狀的標(biāo)準(zhǔn)也很弱，通常被定義為孤立的感覺(jué)喪失、共濟(jì)失調(diào)、面癱或構(gòu)音障礙[16]。在研究中，輕度中風(fēng)最常見(jiàn)的定義是臨床缺陷，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)上定義為最高3或5分[17]。這種定義的不確定為這些群體研究提供了動(dòng)力，但也造成了它的一個(gè)局限性。本研究對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后顯示結(jié)局良好，一項(xiàng)對(duì)4333名患者的meta分析也顯示出溶栓治療可以改善功能預(yù)后[18]，但部分研究顯示阿替普酶治療并未增加90天時(shí)良好功能結(jié)果[4,15]，有研究認(rèn)為不良預(yù)后有可能是由于患者再次中風(fēng)、在當(dāng)前中風(fēng)中出血或在此期間出現(xiàn)另一個(gè)非神經(jīng)原因?qū)е碌臍埣瞇13]。有人認(rèn)為，在輕度中風(fēng)癥狀的情況下，不應(yīng)停止溶栓治療，因?yàn)檫@些患者中的許多人的預(yù)后比預(yù)期的差，而且這些患者出現(xiàn)出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能較低[19]。對(duì)sICH的擔(dān)憂(yōu)不應(yīng)成為對(duì)癥狀輕微的患者停止溶栓的理由，未接受治療的患者中有很高比例在出院時(shí)沒(méi)有獲得良好結(jié)果，這也強(qiáng)調(diào)了rt-PA治療在輕度中風(fēng)患者中的重要性。

本研究文獻(xiàn)對(duì)輕型卒中定義可能存在組間差異，所選文獻(xiàn)大多為國(guó)內(nèi)發(fā)表，缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，沒(méi)有嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn)研究質(zhì)量，可能存在選擇偏倚及其他潛在的混雜偏倚。