出血型胃腸間質(zhì)瘤的臨床及病理特性

張遠航，馬曉龍，員世超，孟波，劉忠昊，溫勇躍，劉向

(1.華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063200；2.唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山 063000；3.河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050000)

0 引言

胃腸間質(zhì)瘤 (gastrointestinal stromal tumors，GIST)是臨床上最常見的來源于消化系統(tǒng)中的間葉組織來源的上皮下腫瘤，Cajal腸細胞(ICCs)是其前體細胞[1]?？砂l(fā)生在胃腸道的任何部位，最常見的生長部位是胃和空回腸，發(fā)病率為(8～20) /100萬[2]，其中腫瘤大部分來源于胃腸道的固有肌層，也有少數(shù)來源于黏膜肌層。臨床中GIST極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移或腹膜播散是其最常見遠處轉(zhuǎn)移途徑和部位。臨床中約七成的胃腸道間質(zhì)瘤患者具有臨床癥狀，主要表現(xiàn)為腹部脹痛、惡心、嘔血、黑便等，這其中胃腸道出血是最常見的臨床癥狀(占30%～40%)[3,4]。多數(shù)患者因胃腸道出血而就醫(yī)。還有部分患者因出現(xiàn)了難以控制的胃腸道大出血，需要急診手術(shù)。目前許多研究都圍繞這一臨床癥狀進行了探索[5,6]。

據(jù)相關(guān)研究顯示影響胃腸質(zhì)瘤患者預后、復發(fā)的高危因素主要包括瘤體的大小、有絲分裂數(shù)、腫瘤是否破裂等[7,8]，且與腫瘤的位置有緊密聯(lián)系。如胃和非胃間質(zhì)瘤在瘤體大小相同，核分裂計數(shù)[9]相同的情況下，對腫瘤惡性程度的評價及病人的預后是不同的，即相同條件下胃來源腫瘤的相對胃以外來源的間質(zhì)瘤惡性程度低。近幾年伴隨著甲磺酸伊馬替尼等TKI類藥物在臨床上的使用，胃腸間質(zhì)瘤患者的預后總生存時間得到了明顯改善。

相關(guān)研究[10,11]顯示，原癌基因c-KIT(60%-80%)或血小板衍生生長因子受體(PDGFRA)(10%-20%)突變是導致胃腸間質(zhì)瘤的發(fā)生的主要原因，NCCN建議使用甲磺酸伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療GIST。該腫瘤細胞被認為是一種起源于平滑肌細胞中的名為Cajal的特殊細胞[12]。GIST最常見的生長模式是超出其來源的細胞表面向外性生長。值得注意的是腫瘤外生性生長易造成腫瘤破裂從而導致腹腔轉(zhuǎn)移。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(機構(gòu))治療指南和國家衛(wèi)生研究院(NIH)危險分層分類腫瘤破裂列為間質(zhì)瘤復發(fā)的危險因素，但臨床工作中易忽略一種特殊形式的“破裂”即消化道出血。消化道出血主要是由局部黏膜受侵導致缺血性壞死或腫瘤受擠壓破裂所致。然而，關(guān)于導致胃腸道間質(zhì)瘤出血相關(guān)影響因素的研究相對較少。為了進一步探尋這一問題，本研究旨在探討導致胃腸道出血相關(guān)影響因素及其可能的機制。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)

回顧性收集并分析2010年9月至2020年6月174例在唐山市工人醫(yī)院經(jīng)手術(shù)治療的胃腸間質(zhì)瘤患者的臨床及病理資料。納入標準：(1)原發(fā)性胃腸道間質(zhì)瘤患者；(2)瘤體直徑大于2厘米；(3)無其他惡性腫瘤病史(4)臨床病理資料完整。174例患者中只有150例符合這些納入標準。對符合入組標準的150例進行了統(tǒng)計分析。

圖1 巨大間質(zhì)瘤伴黏膜表面破潰出血(約260mm)

1.2 方法

所有胃腸道間質(zhì)瘤均有完整臨床資料及病理診斷。統(tǒng)計的臨床病理資料包括性別、年齡、腫瘤部位、細胞形態(tài)、瘤體大小、TNM分期、是否出血、是否行R0切除術(shù)、細胞核分裂計數(shù)及免疫組化相關(guān)指標。根據(jù)以下標準判斷患者是否消化道出血：(1)吐血、便血或OB檢測陽性確認；(2)胃腸鏡下確認；(3)數(shù)字減影血管造影技術(shù)確認、CT或ECT；(4)手術(shù)記錄或術(shù)后病理證實。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料和排序資料的處理采用皮爾遜卡方檢驗。對獨立樣本的測量數(shù)據(jù)進行了非參數(shù)秩和檢驗。之后篩選出具有統(tǒng)計學意義的參數(shù)類別，應用logistic回歸進行多因素數(shù)據(jù)分析。同時定義了P＜0.05差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者信息

正如在表1中給出的研究結(jié)果。數(shù)據(jù)集包含150例胃腸間質(zhì)瘤患者，其中男性78例，女性72例?；颊吣挲g小于60歲的72例，60歲及以上的患者78例。整體年齡結(jié)構(gòu)分布在27～85歲，平均63.19歲。其中66例因黏膜破裂而發(fā)生胃腸道出血。其余94例患者無消化道出血跡象。原發(fā)腫瘤位于胃部位93例，非胃部位57例。腫瘤直徑3cm～30cm，平均直徑8.25cm。有65例患者有絲分裂計數(shù)大于5/50HPF。

表1

2.2 消化道出血相關(guān)因素

消化道出血相關(guān)因素見表2。經(jīng)單因素卡方檢驗得出，以下因素與消化道出血有關(guān)：間質(zhì)瘤的大小；瘤體的位置；腫瘤T階段；腫瘤M階段以及是否行R0切除術(shù)。利用logistic回歸多因素分析對這些具有統(tǒng)計學意義的因素進行分析，結(jié)果如表3。分析提示胃腸間質(zhì)瘤的發(fā)生部位是影響胃腸道出血的獨立危險因素(P＜0.001)，原發(fā)于胃以外部位的胃腸道間質(zhì)瘤更容易引起消化道出血。

表2 入組胃腸間質(zhì)瘤患者是否伴有消化道出血的臨床特征分析

表3

3 討論

相關(guān)研究證實胃腸道間質(zhì)瘤最常見的原因是KIT和PDGFRA突變[13]，可發(fā)生在胃腸道的任何部位。腫瘤大小、有絲分裂數(shù)和腫瘤部位是GIST危險分層最主要的危險因素，并作為判斷患者預后主要參考指標[15]。然而，目前的GIST預后方法準確率較低，需要額外的指標。該研究結(jié)果顯示，瘤體的位置特別是有胃腸道出血表現(xiàn)的GIST是判斷患者預后的重要參數(shù)，與先前已知的危險因素基本一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)消化道出血患者行R0切除是非常有必要的，因為一旦GIST在腹腔內(nèi)破裂后會明顯增加腹腔內(nèi)播散概率，導致患者預后差。即便如此較無出血患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率也大大增加了，這可能解釋了消化道出血影響預后的原因。

出血是GIST較為常見的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率約為36%-45%[3,4]。出血主要是由于消化道黏膜被腫瘤侵襲所導致，可以認為是腫瘤破裂的一種特殊形式，出血可導致腫瘤細胞擴散，影響患者預后。在此項研究中，消化道出血患者約占入組患者集38%，與以往研究報道的比例基本一致。通過表2可以得出，GIST的TNM分期與消化道出血相關(guān)，T分期階段較晚的間質(zhì)瘤更誘發(fā)胃腸道出血。如果瘤細胞有遠處轉(zhuǎn)移，胃腸道出血的概率將明顯增加，提示消化道出血可能是導致瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移的非常重要危險因素。

GIST引起的胃腸道出血影響患者的預后，可能是因為腫瘤的生長會限制消化道黏膜的生長，導致局部黏膜血供減少并與消化液腐蝕性一起造成黏膜細胞壞死，最終導致潰瘍性出血。另一種可能是當腫瘤侵犯并侵蝕黏膜或黏膜下血管[16]時，因血管破裂導致消化道出血。在我們的研究中，56例胃腸道出血包括25例胃出血和31例非胃出血。通過比較這些差異，我們得出結(jié)論：非胃間質(zhì)瘤更容易引起消化道出血。另一項研究同樣報道非胃腫瘤更傾向于向壞死[17]進化。

雖然GIST具有一定的惡性傾向，但與其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤[18]不同，手術(shù)切除時無需進行周圍淋巴結(jié)清掃僅需要行楔形切除或部分切除即可完全切除腫瘤。然而，即使瘤體完全切除，術(shù)后復發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性約為50%[19]。在TKI藥物應用臨床之前，手術(shù)是治療GIST的唯一方法，5年生存率約為47%[20]。近年來，伊馬替尼等藥物的使用改善了患者的預后，術(shù)前的輔助治療增加了R0切除的可能性[21]。即便如此，GIST仍有可能在術(shù)后5年內(nèi)復發(fā)，尤其是高危人群[22,23]。因此，視術(shù)后隨訪顯得尤為重要[4,6,19]。雖然已有[24]的相關(guān)研究顯示具有胃腸道出血表現(xiàn)的間質(zhì)瘤患者的無復發(fā)生存期和總生存期均較短。但胃腸道出血是GIST復發(fā)和死亡的獨立危險因素，正逐漸引起學術(shù)界的認識，因此同時應該增加這一方面的研究，增加GIST作為判斷預后情況的重要指標。