腦干聽覺誘發(fā)電位聯(lián)合黃疸指數(shù)在篩查新生兒黃疸并G-6-PD缺乏癥中的價值

梁翠云，梁碧琪，朱艷芳，古廣榮，劉蘊芝

(佛山市南海區(qū)婦幼保健院超聲科，廣東 佛山 528200)

0 引言

新生兒黃疸屬于臨床兒科常見疾病，其會導致皮膚黃疸、鞏膜黃疸的發(fā)生[1]。新生兒G-6-PD缺乏癥于新生兒期主要表現(xiàn)亦為新生兒黃疸，在日常工作中發(fā)現(xiàn)部分新生兒患G-6-PD缺乏癥時即使血清膽紅素水平較低，仍易引起膽紅素腦病。膽紅素腦病因為新生兒血腦屏障未發(fā)育完善，出生后紅細胞大量更替而至未結(jié)合膽紅素水平明顯增高，部分未結(jié)合膽紅素水平通過血-腦屏障，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，嚴重時可發(fā)展為核黃疸，其對大腦的損失是不可逆的[2]。在實際工作中發(fā)現(xiàn)，新生兒黃疸合并G-6-DP缺乏癥會加大膽紅素腦病的發(fā)生幾率。由于膽紅素腦病危害較大，本研究旨在通過腦干聽覺誘發(fā)電位篩查并結(jié)合黃疸指數(shù)異常率評價新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 選擇2014年1月至2018年12月間隨機抽取371例(0-14天)因新生兒黃疸來佛山市南海區(qū)婦幼保健院住院的患兒。納入范圍：(1)胎齡為37-40周的足月兒，性別不限，體重2.5kg-5kg。(2)否認有耳聾基因檢測陽性史。(3)母親平素體健并無合并其他基礎(chǔ)疾病。

1.1.2 新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥患兒54例為病例組，剔除其他合并癥。

1.1.3 無合并癥的單純黃疸患兒317例為對照組。

1.2 檢查儀器

腦干聽覺誘發(fā)電位測定：采用型號Riking Quest的尼高力公司肌電誘發(fā)電位儀。

表1 兩組黃疸指數(shù)比較 例(%)

血清膽紅素值測定：用釩酸鹽氧化法檢測，用日立7600全自動生化分析儀。

紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥測定：用比值法檢測，檢查儀器為日立7600全自動生化分析儀。

1.3 方法

入院后均常規(guī)用比值法篩查G-6-PD缺乏癥。

入院后每日檢查經(jīng)皮膚膽紅素測定儀監(jiān)測患兒的黃疸指數(shù)，定期用釩酸鹽氧化法測量血清膽紅素值。

腦干聽覺誘發(fā)電位檢查方法：

脫脂 用專用磨砂膏脫脂，極間電阻＜4kΩ。

電極位置 作用電極放置在顱頂，參考電極放置在雙側(cè)乳突處，額部接地，用盤狀電極加導電膏。

測試參數(shù)選擇 濾波：80Hz至 1500-3000Hz；掃描 時間：10-20ms；靈敏度：25μV 或 50μV；疊加次數(shù) 1024次或2048次。

刺激強度采用感覺級常規(guī)采用90dB，對側(cè)使用白噪聲屏蔽，刺激頻率10 Hz。雙耳分別檢查并至少重復一次，分別測定I、III、V波，各波潛伏期(PL)，波峰間期(IPL)以及左右耳PL和IPL的耳間差(ILD)等進行對比分析雙耳波幅和波形分化情況。

1.4 判斷標準

1.4.1 篩查新生兒G-6-PD缺乏癥標準

新生兒(靜脈血，臍帶血) G-6-PD/6-PGD：1.10-2.50 (1.05-1.15為可疑，建議復查)。

1.4.2 新生兒黃疸的正常值

以血清膽紅素為參考指標，足月兒不超過204μmol/L(12mg/dl)，早產(chǎn)兒不超過255μmol/L(15mg/dl)即為正常。本研究選取患者為足月兒，由于新生兒血清膽紅素水平，受日齡、胎齡、出生后當時情況等相關(guān)因素影響，本研究參考國際研究結(jié)果，按血清膽紅素水平分為5組：正常.SB＜171μmol/L；隱性黃疸 . 171-221.2μmol/L；輕度異常 . 221.3-257.5μmol/L；中度異常 .257.6-342.0μmol/L；重度異常 .＜342.0μmol/L[3]。注：血清膽紅素水平越高，黃疸越嚴重，呈正相關(guān)關(guān)系。

1.4.3 BAEP診斷標準及分級

BAEP目前暫無統(tǒng)一診斷標準，本研究以廣州市兒童醫(yī)院的診斷標準作為參考。

(1)正常，雙耳引出典型的圖像曲線，波形分化完整清晰，重復性好，I、III、V波引出率100%，各波潛伏期(PL)，波峰間期(IPL)，左右耳PL和IPL的耳間差(ILD)均在同齡組正常范圍；

(2)輕度異常，主波I、III、V波分化良好，可見部分潛伏期 (PL)或波峰間期 (IPL) ＞2SD 和 (或 )0.4ms＞(ILD)＞0.3ms；

(3)中度異常：主波I、III、V波分化尚可，但重復性欠佳，部分或全部 PL 和 (或 )IPL 延長，ILD＞0.4ms，III-V/I-III＞1，雙側(cè)振幅差明顯增大(＞50%)；

(4)重度異常雙側(cè)或一側(cè)I-V波分化不清或出現(xiàn)波形缺失[4]。

1.5 統(tǒng)計學

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。不同等級資料進行組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者黃疸指數(shù)指標的比較

從黃疸指數(shù)比較結(jié)論顯示，病例組(新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥)54例，其中輕度黃疸10例，中度黃疸17例，重度黃疸20例，異常比例為87%，對照組(單純新生兒黃疸)317例，其中輕度黃疸61例，中度黃疸120例，重度黃疸59例，異常比例75.7%。病例組重度黃疸20例，重癥率37.2%；對照組重度黃疸59例，重癥率18.6%，其中病例組重度黃疸比例是對照組的2倍(見表1)。說明通過檢測發(fā)現(xiàn)新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥的黃疸指數(shù)異常率更高，臨床表現(xiàn)更嚴重，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.2 兩組受檢者腦干聽覺誘發(fā)電位結(jié)果比較

從腦干聽覺誘發(fā)電位比較結(jié)論顯示，病例組(新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥)聽力輕度異常19例，中度異常3例，重度異常9例，異常比例57.4%，對照組(單純新生兒黃疸)聽力輕度異常134例，中度異常12例，重度異常6例，異常比例47.9%。病例組重度異常9例，占16.7%，對照組重度異常6例，占1.9%，病例組聽力重度異常比例最為顯著是對照組的8.7倍(見表2)。說明通過腦干聽覺誘發(fā)電位檢查新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥患兒聽力損傷幾率更大，具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。

此外通過本研究還發(fā)現(xiàn)，371例新生兒黃疸病例，其中合并G-6-PD缺乏癥患兒54例，比例占總數(shù)14.6%，而54例新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥其膽紅素腦病患兒9例，占比16.6%，317例單純新生兒黃疸患兒其膽紅素腦病患兒5例，占比1.6%。病例組患膽紅素腦病的幾率比對照組高10倍。

3 討論

新生兒黃疸為新生兒時期的常見病之一，黃疸本質(zhì)是血液的游離膽紅素過多，臨床表 現(xiàn)主要為患兒皮膚，眼和口腔等黃染[5-6]。由于體內(nèi)的膽紅素代謝異常所致，它可以是新生兒時期正常發(fā)育過程中出現(xiàn)的癥狀，輕度為生理性黃疸，也可以是合并某些疾病的表現(xiàn)，新生兒游離膽紅素急劇升高易引起急性膽紅素腦病，是導致新生兒嚴重腦損傷和發(fā)生嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的重要原因。從臨床上看，若具備以下其中一項則可診斷為病理性黃疸：(1)生后24小時內(nèi)出現(xiàn)黃疸；(2)血清膽紅素足月兒 ＞221μmol/L，早產(chǎn)兒 ＞257μmol/L，或每日上升＞85μmol/L；(3)黃疸持續(xù)時間：足月兒＞2周，早產(chǎn)兒＞4周；(4)黃疸退而復現(xiàn)；(5)血清結(jié)合膽紅素＞34μmol/L。

G6PD 缺乏是由X連鎖的G6PD基因中的突變而引起，G6PD的基因位于X染色體長臂的末端，因此男性患者更為常見。它是世界上最常見的酶缺乏癥之一，也是最常見的遺傳疾病之一，全世界有近4億人受影響[7-8]。G-6-PD缺乏癥是一種性連鎖不完全顯性紅細胞酶缺陷病，是由于紅細胞膜的G6PD缺陷，導致紅細胞戊糖磷酸途徑中谷胱甘肽還原酶的輔酶-還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)生產(chǎn)減少，使得維持紅細胞膜穩(wěn)定性的還原型谷胱甘肽生成減少而不能抵抗氧化損傷，最終導致紅細胞破壞并溶血的一種遺傳病[9]。該病有著明顯的地域性差異，在 我國以兩廣地區(qū)高發(fā)，發(fā)病率呈南高北低[10]。由于廣東是該病的高發(fā)區(qū)，因此入住本院的新生兒患者均進行G-6-PD常規(guī)篩查。本研究通過黃疸指數(shù)及腦干聽覺誘發(fā)電位篩查得出的數(shù)據(jù)進行對比發(fā)現(xiàn)，黃疸指數(shù)與臨床癥狀呈正相關(guān)關(guān)系。目前主要是通過黃疸指數(shù)水平高低、臨床癥狀等診斷膽紅素腦病，由于腦干聽覺誘發(fā)電位的檢測是反映膽紅素毒性對聽覺中樞損害的靈敏指標[11]。而本研究在原來的診斷指標基礎(chǔ)上增加了腦干聽覺誘發(fā)電位篩查，并評價新生兒黃疸合并G-6-DP缺乏癥的危害程度及膽紅素腦病的發(fā)生幾率。分析研究結(jié)果顯示，371例新生兒黃疸患兒通過黃疸指數(shù)水平分析，病理組54例，其重度黃疸20例，重癥率37.2%，對照組317例，其重度黃疸59例，重癥率18.6%，病例組重癥率是對照組的2倍，腦干聽覺誘發(fā)電位篩查分析，病例組54例，其重度異常9例，占16.7%，對照組317例，其重度異常6例，占1.9%，病例組重癥率是對照組的8.7倍，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，54例新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥其中膽紅素腦病患兒9例，占比例16.6%，比例較高。查閱文獻得知，G-6-PD缺乏癥的新生兒12%可發(fā)展為膽紅素腦病[12]，結(jié)果與文獻大致相符。膽紅素腦病的輔助診斷有(1)：頭顱MRI掃描；(2)腦干聽覺誘發(fā)電位。為什么腦干聽覺誘發(fā)電位能夠輔助診斷膽紅素腦?。繌狞S疸致聽力損害的原理來說，大多數(shù)新生兒出現(xiàn)黃疸主要有以下兩個原因：(1) 新生兒的游離膽紅素是成人的2 倍；(2) 新生兒的肝臟功能尚未成熟，無法代謝較多的膽 紅素[13]。未結(jié)合膽紅素易透過生物膜，產(chǎn)生各種病理及生理改變，高膽紅素血癥新生兒血液中的游離膽紅素對聽力的損害為其神經(jīng)毒性之一，此外未結(jié)合膽紅素不但可在內(nèi)耳毛細胞于耳蝸核沉積，還可損害腦干組織，造成中樞神經(jīng)傳導通路出現(xiàn)異常。從腦干聽覺誘發(fā)電位檢查的原理來說，腦干聽覺誘發(fā)電位是客觀聽力測定的一種方法，其原理是短聲刺激后從頭皮尚記錄的腦干聽覺傳導通路的電活動[14]，反映耳蝸至腦干相關(guān)結(jié)構(gòu)的功能狀態(tài)。臨床主要根據(jù)波的缺失，波潛伏期和峰間期延長來判斷BAEP是否異常。I波：聽覺神經(jīng)顱外段，III波：為橋腦下部，V波：反映外側(cè)丘系神經(jīng)核群及下丘的中央核團等相應(yīng)聽神經(jīng)系統(tǒng)興奮電活動，此前有臨床研究證實，損害位置在中腦及腦橋上方可影響V波，而損害位置在腦橋下方和延腦上方可影響III波，因此檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)I-III峰間潛伏期延長，便提示異常部位為刺激同側(cè)的聽神經(jīng)末梢和橋腦之間，如若檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)III-V峰間潛伏期延長，便提示橋腦及中腦平面有異常。通過檢查出的波形分化，波形缺失，峰間期長短可以知道聽覺通路受損的部位和受損的嚴重程度。說明腦干聽覺誘發(fā)電位能更好的反映聽神經(jīng)的變化并判斷損害是否累及神經(jīng)系統(tǒng)。

本研究是利用腦干聽覺誘發(fā)電位及黃疸指數(shù)來評價，G-6-PD缺乏癥及新生兒黃疸的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)患兒患有G-6-PD缺乏癥者其黃疸指數(shù)重癥率高于普通黃疸患兒，并且進行腦干聽覺誘發(fā)電位篩查時患G-6-PD缺乏癥者聽力重度異常率明顯高于普通黃疸患兒，患G-6-PD缺乏癥者發(fā)展為膽紅素腦病的幾率也明顯高于普通黃疸患兒。因此如果患G-6-PD缺乏癥時沒有加以重視，并沒有得到系統(tǒng)退黃治療，病情更加兇險，容易發(fā)生聽神經(jīng)損傷，甚至發(fā)生嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。因此應(yīng)積極及早對患有新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥的患兒進行密切監(jiān)測及時采取有效措施，防止病情惡化能改善患兒今后生長發(fā)育和智力發(fā)育，提高生活質(zhì)量。本研究還將寄希望新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥通過腦干聽覺誘發(fā)電位篩查發(fā)現(xiàn)膽紅素腦病初期發(fā)生變化的閾值，預測膽紅素腦病的發(fā)生，降低疾病的發(fā)生率。但本次研究樣本量較少，腦干聽覺誘發(fā)電位起始變化與膽紅素腦病的關(guān)系是今后大樣本研究的方向。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)新生兒黃疸合并G-6-PD缺乏癥是膽紅素腦病的高危患者，因此腦干聽覺誘發(fā)電位聯(lián)合黃疸指數(shù)可增加膽紅素腦病的檢出率，腦干聽覺誘發(fā)電位是診斷高膽紅素血癥對大腦發(fā)育影響及聽力損傷一種重要技術(shù)。是一種安全，有效的檢驗方法，且有無損傷，特異性強，重復性好等特點。同時NICU患兒是聽力障礙的高發(fā)人群。因此對NICU的患兒進行常規(guī)腦干聽覺誘發(fā)電位是有價值的。