細(xì)胞角質(zhì)素片段19對(duì)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷價(jià)值

薛橋臻，李敬敬

(1.北京市延慶區(qū)醫(yī)院(北京大學(xué)第三醫(yī)院延慶醫(yī)院)檢驗(yàn)科，北京 102100；2.保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室，河北 保定 071000)

0 引言

消化系統(tǒng)惡性腫瘤[1]在全球范圍內(nèi)均具有很高的發(fā)病率，尤其是在發(fā)展中國家，隨著生活水平的不斷提高，生活和工作壓力的加大，其發(fā)病率有逐年升高且逐步年輕化的趨勢(shì)。眾所周知，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床治療中，腫瘤細(xì)胞的分化程度及病理分期是決定患者手術(shù)方式的主要因素，同時(shí)對(duì)患者術(shù)后生存率的高低有著重要影響。例如結(jié)直腸癌[2]，其原位癌根治術(shù)后的5年生存率達(dá)90%，局部切除術(shù)后的5年生存率下降為70%，而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)姑息性手術(shù)后的5年生存率僅為13%，所以消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷和惡性程度的預(yù)測(cè)是臨床治療及改善預(yù)后的關(guān)鍵。腫瘤標(biāo)志物[3-4]是由腫瘤細(xì)胞本身代謝或者機(jī)體為了對(duì)腫瘤進(jìn)行應(yīng)答而產(chǎn)生的一種物質(zhì)，可于病程早期出現(xiàn)在腫瘤患者的血液、尿液或身體組織中，對(duì)于惡性腫瘤的早期篩查診斷、治療方式的選擇等方面均起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞角質(zhì)素片段19(Cyfra21-1)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤標(biāo)志物，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌[5]具有良好的診斷靈敏度和特異度。近期研究發(fā)現(xiàn)[6]，Cyfra21-1在確診的消化道系統(tǒng)患者血清中也有不同程度的升高，但具體的診斷效能如何尚需進(jìn)一步的分析研究，本研究通過檢測(cè)消化系統(tǒng)腫瘤患者的腫瘤標(biāo)志物，進(jìn)一步分析Cyfra21-1對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的診斷效能及惡性程度預(yù)測(cè)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2018年3月至2020年1月于我院確診的消化系統(tǒng)腫瘤患者110例為觀察組，年齡32～84歲，平均(62.36±11.13)歲，其中胃癌30例、直腸癌31例、結(jié)腸癌27例、胰腺癌8例、原發(fā)性肝癌7例、腫瘤3例、膽管癌3例、膽囊癌1例。腫瘤患者的TNM分期：Ⅰ期患者26例、Ⅱ期患者30、Ⅲ期和Ⅳ期患者分別為28例和26例。腫瘤細(xì)胞的分化程度：高中分化患者68例，低分化患者42例。同時(shí)期于我院就診的消化系統(tǒng)良性病變患者90例作為對(duì)照組，年齡18～85歲，平均年齡(55.75±16.16)歲，其中胃腸炎37例、胃腸息肉30例、腸梗阻10例、胃腸間質(zhì)瘤3例、胰腺炎3例、膽囊結(jié)石伴膽囊炎3例、肝囊腫2例、肝血管瘤1例、結(jié)腸黑病變1例。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：于我院首診確診為消化系統(tǒng)惡性腫瘤，并有明確術(shù)后病理分期結(jié)果的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①以前有惡性腫瘤病史的患者；②有嚴(yán)重臟器功能衰竭的患者；③沒有明確病理結(jié)果的患者；④已經(jīng)接受過治療的消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者。兩組患者均已簽署知情同意書，自愿參與研究。

1.2 檢測(cè)方法

受試者均于晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3.0mL，血液標(biāo)本于采集后2 h內(nèi)送檢，以5000r/min轉(zhuǎn)速離心10分鐘分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光儀(RocheCo-bas601)以及配套試劑對(duì)血清 Cyfra21-1、CEA、CA199、CA125、CA724進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料經(jīng)Kolmogorov-Smiynov檢驗(yàn)為偏態(tài)分布，以四分位數(shù)表示M(P25，P75)，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，Cyfra21-1和腫瘤細(xì)胞分化程度及病理分期的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析，運(yùn)用Logsitic回歸分析構(gòu)建聯(lián)合診斷模型，血清腫瘤標(biāo)志物診斷效能的分析采用受試者工作特征曲線(ROC)，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較兩組血清中Cyfra21-1的表達(dá)水平

觀察組血清中Cyfra21-1的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，結(jié)果見表1。

表1 兩組血清中Cyfra21-1的表達(dá)水平比較M(P25,P75)

2.2 Cyfra21-1與消化系統(tǒng)腫瘤分化程度及病理分期的相關(guān)性分析

Spearman分析顯示，Cyfra21-1與腫瘤的病理分期存在較好的相關(guān)性(r=0.44，P＜0.05)，而與腫瘤細(xì)胞的分化程度相關(guān)性較低 (r=0.26，P＜0.05)。

表2 Cyfra21-1水平與腫瘤分化程度及病理分期的相關(guān)性分析

2.3 Cyfra21-1和其他常見消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物診斷效能的比較

經(jīng)ROC曲線分析，4種常見消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA199、CA724與 Cyfra211的 AUC 分別為 0.74、0.63、0.65、0.67、0.73，其中 CEA 和 Cyfra211的 AUC 均大于 0.70，對(duì)消化道腫瘤具有較高的診斷效能，見表3。

表3 5種腫瘤標(biāo)志物對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤診斷效能的ROC曲線分析

2.4 Cyfra21-1與CA199聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的診斷效能

利用Logistic回歸構(gòu)建用于診斷消化系統(tǒng)惡性腫瘤的聯(lián)合診斷模型，結(jié)果顯示CA199和Cyfra21-1被納入模型(表4)，用ROC曲線進(jìn)一步驗(yàn)證聯(lián)合診斷模型的預(yù)測(cè)概率，結(jié)果如表5所示，CA199和Cyfra21-1聯(lián)合后，AUC=0.78，大于其他任何單項(xiàng)指標(biāo)，其診斷效能進(jìn)一步提高。

表4 CA199和Cyfra211的Logistic回歸分析

表5 CA199和Cyfra211聯(lián)合預(yù)測(cè)概率的ROC曲線分析

3 討論

血清腫瘤標(biāo)志物[7]是由腫瘤本身或宿主微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中產(chǎn)生的物質(zhì)，在腫瘤發(fā)生初期即可在患者的細(xì)胞、組織或體液中被檢測(cè)到，且檢測(cè)方法簡(jiǎn)便無創(chuàng)，對(duì)腫瘤患者的早期篩查診斷、病情判斷等具有重要的臨床價(jià)值，近年來已被廣泛應(yīng)用于臨床，CEA、CA199、CA724、CA125是與消化系統(tǒng)惡性腫瘤密切相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，且已有眾多研究證實(shí)，如Campos-da-Paz M等[8]的研究表明，CEA不僅是結(jié)直腸癌的推薦預(yù)后標(biāo)志物，可用于腫瘤診斷以及監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，它還可通過多種方式增強(qiáng)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移潛力。陳夏明等[9]也有研究報(bào)道，胃癌患者的CEA、CA199、CA724血清水平與正常對(duì)照組相比明顯升高，其聯(lián)合檢測(cè)可提高胃癌的診斷靈敏度和特異度，且能有效預(yù)測(cè)胃癌的臨床分期。同時(shí)，CA199[10]也是監(jiān)測(cè)和診斷胰腺癌敏感性和特異性最高的指標(biāo)之一。

Cyfra21-1[11]是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，廣泛存在于正常組織上皮細(xì)胞中，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生惡化，大量激活的蛋白酶促使細(xì)胞角蛋白19溶解并釋放入血，導(dǎo)致血清中Cyfra21-1表達(dá)升高。Cyfra21-1最初主要用于非小細(xì)胞肺癌[5,12]的檢測(cè)，且具有較好的診斷靈敏度和特異度。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Cyfra21-1也是食管癌及胃癌的早期診斷指標(biāo)之一，血清Cyfra21-1水平與初治原發(fā)食管鱗癌患者TNM分期和細(xì)胞分化程度存在等級(jí)正相關(guān)關(guān)系[13]。在Gwak H K[14]等人的研究探討了Cyfra21-1在胃癌中的診斷效能，其研究結(jié)果顯示Cyfra21-1在≥2.0和1.2ng/mL的臨界值時(shí)的敏感性分別為50%和78.1%，并且對(duì)于胃癌的診斷其ROC曲線下面積為0.978(95%CI：0.964-0.991)，高于 CA199、CA724?？梢娧錍yfra21-1也是較理想的輔助診斷指標(biāo)，其檢測(cè)有利于提高胃癌的檢出陽性率。

為了進(jìn)一步明確Cyfra21-1對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的診斷效能，在本研究中，我們對(duì)比了Cyfra21-1在消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者和良性疾病對(duì)照組患者血清中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Cyfra21-1在消化系統(tǒng)腫瘤患者血清中表達(dá)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，經(jīng)Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)Cyfra21-1與消化系統(tǒng)腫瘤的病理分期存在良好的相關(guān)性(r=0.44)，而與腫瘤細(xì)胞的分化程度相關(guān)性不大(r=0.26)，進(jìn)一步的ROC曲線分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cyfra21-1對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤具有較高的診斷價(jià)值(AUC=0.73)，而CA199與Cyfra21-1兩項(xiàng)聯(lián)合分析可進(jìn)一步提高其診斷效能(AUC=0.78)。本研究證明了Cyfra21-1在整個(gè)消化系統(tǒng)惡性腫瘤早期診斷及病理分期預(yù)測(cè)方面的價(jià)值，為臨床發(fā)現(xiàn)和治療消化系統(tǒng)腫瘤提供了又一條重要的參考依據(jù)，當(dāng)其升高時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮到消化系統(tǒng)惡性腫瘤的可能性，但同時(shí)需要注意，一些非惡性疾病如腎衰竭[15]、糖尿病[16]等也可引起Cyfra21-1的升高，所以尋找一個(gè)明確的界值對(duì)于鑒別良惡性疾病至關(guān)重要，在本研究中，Cyfra21-1的臨界值為2.65ng/mL時(shí)，診斷靈敏度和特異度分別為64%，77%，AUC=0.73，對(duì)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤顯示出較好的診斷效能，但由于本研究觀察組中收集的病例數(shù)量有限，且各類腫瘤病例數(shù)量不均，可能會(huì)對(duì)Cyfra21-1的診斷界值的確定存在一定影響，仍需更進(jìn)一步的研究對(duì)此進(jìn)行明確。

總之，腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷和治療具有重要的參考價(jià)值，在臨床發(fā)現(xiàn)和診斷惡性腫瘤中具有重要的作用，但目前的腫瘤標(biāo)志物尚存在各種各樣的缺陷，仍需不斷尋找具有更高診斷效能的標(biāo)志物，并輔以內(nèi)鏡及影像學(xué)方面的檢測(cè)結(jié)果，來實(shí)現(xiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早治療。