高頻重復經(jīng)顱磁刺激改善抑郁障礙患者睡眠障礙

陳思凡，曾玲蕓，劉婷，劉鐵榜

(1.安徽醫(yī)科大學深圳臨床精神衛(wèi)生臨床學院，廣東 深圳 518118；2. 深圳康寧醫(yī)院，廣東 深圳 518118；3. 濟寧醫(yī)學院精神衛(wèi)生學院，山東 濟寧 272000)

0 引言

睡眠障礙是抑郁障礙的危險因素[1]，睡眠障礙，尤其是特征性的早醒，是抑郁障礙的癥狀之一，改善抑郁障礙患者的睡眠障礙有助于抑郁癥狀的改善[2-5]，抑郁緩解后殘留睡眠障礙則增加患者的復發(fā)風險[6-8]，且睡眠障礙增加抑郁障礙患者的自殺風險[9]。

重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療因其肯定的抗抑郁療效，已被用于抑郁障礙的臨床治療，重復經(jīng)顱磁刺激作為一項非侵入性的腦調(diào)控技術，可能通過改變局部皮層的活動性調(diào)節(jié)覺醒和睡眠的“自上到下”控制[7,10]改善抑郁障礙患者睡眠障礙。重復經(jīng)顱磁刺激治療聯(lián)合抗抑郁藥改善抑郁障礙患者睡眠障礙的療效國內(nèi)外均有報道[11-14]，觀察到的顯效時間常在3-6周，與抗抑郁治療藥物的起效時間相近，因此，本研究回顧并比較住院患者在入院抗抑郁治療2周內(nèi)未聯(lián)合接受5次重復經(jīng)顱磁刺激治療和10次重復經(jīng)顱磁刺激治療，并比較不同劑量與單純抗抑郁治療的對改善抑郁障礙患者睡眠的療效。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2019年12月1日至2020年11月31期間在深圳市某三甲精神?？埔钟粽系K科住院治療的患者。納入標準：年齡14歲及以上，男女不限；由一名精神科主治醫(yī)師和一名精神科副主任或以上職稱的醫(yī)師依據(jù)ICD-10明確診斷為符合ICD-10抑郁發(fā)作的診斷標準，診斷條目為ICD-10編碼F32、F33下任意子條目，包括首次抑郁發(fā)作和復發(fā)性抑郁；有完整的基線(入院時)和入院2周的漢密爾頓抑郁量表評估；聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療患者無經(jīng)顱磁刺激禁忌癥，且有完整的重復經(jīng)顱磁刺激治療記錄。排除標準：排除有嚴重的軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病及由甲狀腺疾病或其他軀體疾病所致的精神障礙；排除因使用或濫用精神活性物質(zhì)或非依賴性物質(zhì)所致的抑郁，或心因性抑郁；排除共病強迫障礙、精神分裂癥、人格障礙或物質(zhì)濫用或成癮；排除體內(nèi)置入異物者，如：置入心臟起搏器及置入血管支架、顱內(nèi)有金屬異物、顱內(nèi)有血管支架、顱內(nèi)有其他材料異物或白內(nèi)障晶體替換術后；排除入院前后2周內(nèi)聯(lián)合改良電休克治療(MECT)；排除入院前2周內(nèi)接受規(guī)律重復經(jīng)顱磁刺激治療；排除妊娠和哺乳期婦女；排除有癲癇發(fā)作史患者。

1.2 研究方法

回顧患者對象的一般資料，臨床抗抑郁治療方案，入院2周聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療次數(shù)，入院時及入院2周的漢密爾頓抑郁量表評分，采用第4、5和6項的總分評估患者的睡眠障礙。

1.2.1 rTMS治療

治療方案符合以下任意一種：左側(cè)高頻rTMS：定位于左DLPFC，頻率10Hz，刺激強度為80%-120%運動誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)，每次治療的總脈沖數(shù)為1000；右側(cè)低頻rTMS：定位于右DLPFC，頻率1Hz，刺激強度為80%-120%MEP，每次治療的總脈沖數(shù)為900；左側(cè)iTBS：定位于左DLPFC，5Hz基礎節(jié)律，每200ms1個包涵3個50Hz脈沖的短陣刺激，以8秒(s)為間隔進行持續(xù)2s的間歇短陣脈沖刺激，強度60%-120%MEP，每次治療的總脈沖數(shù)為600；右側(cè)cTBS，定位于右DLPFC，5Hz基礎節(jié)律，每200ms1個包涵3個50Hz脈沖的短陣刺激，強度60%-120%MEP，持續(xù)刺激，每次治療的總脈沖數(shù)為600；左側(cè)高頻rTMS+右側(cè)低頻rTMS，左側(cè)每次治療的總脈沖數(shù)為1000，右側(cè)每次治療的總脈沖數(shù)為900；左側(cè)iTBS+右側(cè)cTBS，每次治療的總脈沖數(shù)為600。

基于已有研究對rTMS可產(chǎn)生長久療效的次數(shù)[15]及推薦用以評估有無應答的治療次數(shù)[16]，按研究對象在入院2周聯(lián)合rTMS治療的次數(shù)研究對象分為A組：未聯(lián)合rTMS或rTMS治療次數(shù)＜5次；B組：rTMS治療次數(shù)≥5次且＜10次；C組：rTMS治療次數(shù)≥10次。

1.2.2 藥物治療方案

統(tǒng)計研究對象的抗抑郁治療方案，并參考既往研究抗抑郁藥物劑量等效換算方法[17]，以氟西汀40毫克/天(mg/d)作為等效標準，采用已在單相抑郁單藥抗抑郁治療的隨機雙盲、靈活劑量實驗中被證實其最優(yōu)劑量等效的方法[18,19]，進行抗抑郁藥物劑量等效換算。等效劑量為：鹽酸氟西汀40mg/d，相當于草酸艾司西酞普蘭18mg/d，鹽酸舍曲林98.5mg/d，鹽酸曲唑酮401.4mg/d，馬來酸氟伏沙明143.3mg/d，鹽酸安非他酮348.5mg/d，阿戈美拉汀53.2mg/d，米氮平50.9mg/d，鹽酸氯米帕明116.1mg/d，氫溴酸伏硫西汀44mg/d，鹽酸度洛西汀42mg/d和鹽酸文拉法辛149.4mg/d。

1.2.3 評估工具

漢密爾頓抑郁量表-17項(Hamilton depression scale，HAMD-17)：是可用于評估抑郁障礙總體癥狀的量表，由Hamilton編制(1960年)[20]，是一種他評量表，有總項目不同各個版本，在國內(nèi)外已被普遍用于評定抑郁障礙患者抑郁的嚴重程度，同時可作為治療后的療效評估工具，中文版漢密爾頓抑郁量表-17項已被證實在抑郁障礙人群中有良好的信度和效度[21]，包括 5 類因子：第 10、11、12、13、15 和 17 項共同組成“焦慮/軀體化因子”；第16項為“體重減輕因子”；第2、3和9項共同組成“認知障礙因子”；第1、7、8和14項共同組成“遲緩因子”；第4、5和6項共同組成“睡眠障礙因子”[22]。

研究回顧研究對象17項版本的漢密爾頓抑郁量表在基線和治療2周后的HAMD評分。

1.2.4 療效評估

使用HAMD-17睡眠障礙因子在2周后的減分評估改善睡眠的療效。

使用HAMD的減分率評估抗抑郁療效，HAMD-17項治療前后的減分率=(治療前HAMD總分-治療后HAMD總分)/(治療前HAMD總分)×100%，治療后的減分率依據(jù)以下：＞75%為基本痊愈，50%-75%為(不包括50%)顯效，25%-50%(不包括25%)為好轉(zhuǎn)，≤25%為無效[23]，評估療效。

1.3 統(tǒng)計分析

使用SPSS 26.0進行統(tǒng)計處理，分類變量使用卡方檢驗比較組間差異，連續(xù)變量滿足參數(shù)檢驗使用單因素方差分析比較組間差異，否則使用非參數(shù)檢驗比較組間差異。

2 結果

2.1 一般資料

研究總計納入研究對象61例，其中男性19例(31.1%)，女性 42例 (68.9%)(χ2=8.672，r=0.003)，年齡 14-71歲，平均年齡為(35.39±17.541)歲，平均病程為(4.92±6.32)年。A組：男6例，女18例，平均年齡(33.33±18.16)歲，平均病程(4.08±5.07)年；B組：男4例，女15例，平均年齡(34.47±17.58)歲，平均病程(4.71±4.62)年；C組：男9例，女9例，平均年齡(39.11±17.06)歲，平均病程(6.27±8.96)歲。三組組間一般資料無顯著統(tǒng)計學差異(r＞0.05)，詳見表1。

2.2 rTMS治療情況

B組19例，16例接受左側(cè)高頻rTMS，1例接受右側(cè)低頻rTMS，1例接受左側(cè)iTBS，1例接受左側(cè)高頻聯(lián)合右側(cè)低頻rTMS。C組18例，16例接受左側(cè)高頻rTMS，1例接受右側(cè)低頻rTMS，1例接受左側(cè)高頻聯(lián)合右側(cè)低頻rTMS。

2.3 rTMS療效

治療前睡眠障礙得分為：A組(4.13±1.99)分、B組(4.00±1.92)分、C組(4.89±1.28)分，差異無統(tǒng)計學意義(F=1.365，r=0.263)。治療前HAMD總分為：A組(25.08±8.54)分、B組(25.00±6.68)分、C組(26.72±6.25)分，差異無統(tǒng)計學意義(F=0.329，r=0.721)。

治療后療效分析顯示三組睡眠障礙減分為：A組(2.42±1.61)分，B組(1.95±2.09)分，C組(3.44±1.62)分，C組有顯著的睡眠改善(F=3.433，r=0.039)，事后檢驗仍提示顯著差異(r=0.013)。睡眠障礙因子減分平均分與HAMD其他因子減分平均分間相關性分析提示，睡眠的改善與焦慮/軀體化和遲滯的改善顯著正相關，詳見表2。

三組治療后抗抑郁療效，顯示治療2周后聯(lián)合rTMS的B組和C組均有3例基本痊愈，未聯(lián)合rTMS組無基本痊愈，但無顯著統(tǒng)計學差異(χ2=7.801，r=0.241)，詳見表3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合10次rTMS有助于在2周內(nèi)改善抑郁障礙患者睡眠紊亂。睡眠障礙和抑郁障礙有復雜的雙向互相影響關系，睡眠與情緒互相影響，睡眠障礙是抑郁障礙的危險因素之一，抑郁障礙患者的睡眠紊亂是抑郁癥狀的表現(xiàn)之一，也是重度抑郁障礙致殘的突出表現(xiàn)之一[24]。

Dieter Riemann等整合前人研究認為抑郁障礙的睡眠紊亂可能無三種神經(jīng)病理機制有關：抑郁癥患者在整個睡眠-覺醒周期中基本上行覺醒系統(tǒng)的持續(xù)過度活躍可能與清醒時的警覺性增高和睡眠連續(xù)性被打斷有關[25]；包括杏仁核和腹側(cè)前扣帶回皮層(ventral anterior cingulate cortex，ACC)在內(nèi)的腹側(cè)情感系統(tǒng)的持續(xù)過度活躍可能與情緒紊亂有關，也與抑郁癥患者特征性的快速眼動睡眠增強有關[26]；整個睡眠-覺醒周期中，包括背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)在內(nèi)的背側(cè)執(zhí)行系統(tǒng)的活動減低可能與抑郁障礙的執(zhí)行功能減退和慢波睡眠的減少有關[7]。

表1 研究對象一般資料

表2 睡眠障礙因子與HAMD其他因子減分的相關性分析

表3 三組間抗抑郁療效比較

對抑郁患者重復經(jīng)顱磁刺激可能通過調(diào)節(jié)短期的突觸可塑性[27]，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，調(diào)節(jié)大腦的神經(jīng)傳遞，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的自主活動節(jié)律(左側(cè)高頻重復經(jīng)顱磁刺激使重要抑郁患者快動眼睡眠α頻率減少[24])，改善局部腦區(qū)的灌注水平，調(diào)節(jié)皮質(zhì)的興奮性(降低左背外側(cè)前額葉病理性活躍及提高右背外側(cè)前額葉病理性抑制)以及調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的連接等途徑使大腦皮層活動正常話、改善抑郁癥狀從而調(diào)節(jié)抑郁障礙的睡眠紊亂[28]。

抑郁障礙與睡眠障礙之間，睡眠紊亂可視為抑郁障礙的癥狀之一，睡眠障礙可對患者的情緒產(chǎn)生影響，導致抑郁情緒進一步加重或持續(xù)難以緩解，兩者存在復雜的相互作用關系。因此重復經(jīng)顱磁刺激對抑郁障礙患者睡眠紊亂的改善與其抑郁病情緩解的關系同樣難以明確，本研究觀察到在急性期2周聯(lián)合10次以上rTMS治療存在更好的改善睡眠療效，與臨床觀察到抑郁障礙患者入院后即聯(lián)合rTMS約接受10-15次rTMS治療后患者主訴明顯睡眠改善的現(xiàn)象基本符合，與Bi-Yong Qin[14]等的研究結論相似。10次rTMS顯示出更好的改善睡眠療效，符合rTMS的劑量與療效相關性特征[16,29]。睡眠改善與焦慮/軀體癥狀改善和遲滯改善顯著正相關，但本研究未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合rTMS有更好的抗焦慮療效，不同于Ling Zhang等報道的聯(lián)合rTMS可有效改善抑郁障礙的軀體和精神焦慮癥狀[30]。研究未觀察到更好的抗抑郁療效，與Jerome Brunelin[31]等的大型多中心隨機雙盲對照實驗(N=170，18個研究中心)和Uwe Herwig[32]等的隨機雙盲對照試驗(N=127)研究結論相符，與Paul E. Croarkin[33]等在青少人群中開放標簽實驗結論一致。與次相反，Rohit Verma[34]等和B.Dell’Osso[35]等的研究肯定了聯(lián)合rTMS對難治性抑郁(藥物反應差)的療效。

本研究的不足之處為研究樣本量較小(N=61)；本研究中主要治療方案為左側(cè)高頻rTMS(1000脈沖/次)，每次治療脈沖總數(shù)低于Jean-Pascal Lefaucheur等人的最新循證指南推薦最佳值1200-1500脈沖/次[29]；總治療次數(shù)較小未達最大獲益劑量，以5次作為是否接受rTMS治療分組依據(jù)，治療次數(shù)低于Kfir Feffer[16]等推薦的10次評估有無應答；重復經(jīng)顱磁刺激以左側(cè)高頻方案為主，無法討論不同方案的療效差異；藥物劑量等量換算，難以排除不同藥物、聯(lián)合用藥對實驗結果的影響；本研究為回顧性研究，因此不能遵循隨機、對照、雙盲原則，研究結論難以避免非隨機化和其他因素所帶來的偏倚。

重復經(jīng)顱磁刺激治療的療效具有劑量依賴特點，采用經(jīng)典左側(cè)高頻rTMS方案時，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)調(diào)控專業(yè)委員會電休克與神經(jīng)刺激學組的專家團隊推薦4-6周治療為一療程治療[36]，AlissonP. Trevizol等人推薦26-28次rTMS治療更可能讓抑郁障礙患者獲得最大收益，每次治療最佳值為1200-1500脈沖[37]。短陣脈沖刺激每次治療時間更短，加速方案每日治療多次，可以讓患者盡早完成總治療脈沖劑量，神經(jīng)導航定位技術靶區(qū)干預更精準，副作用更小，未來rTMS治療方案的探究需要進一步的RCT研究控制藥物等其他因素影響后，進一步縱向探究急性期聯(lián)合各rTMS方案、不同參數(shù)及不同定位方法下的療效，縱向的精準個體化重復經(jīng)顱磁刺激治療方案及不同參數(shù)的療效差異研究有助于未來進一步提高rTMS的治療療效，增加患者獲益。