甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效及其對患者血清血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平的影響

謝群星

(孟津縣中醫(yī)院腫瘤科，河南 孟津 471100)

結(jié)直腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均較高，且發(fā)病年齡有年輕化趨勢[1-2]。早期結(jié)直腸癌臨床癥狀不具有特異性，難以發(fā)現(xiàn)，而一旦出現(xiàn)臨床癥狀，則會(huì)進(jìn)入中晚期，失去了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，只能采取手術(shù)切除結(jié)合化療、生物治療等保守治療手段的綜合治療方案緩解病情[3-4]。結(jié)直腸癌接受標(biāo)準(zhǔn)一線化療后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，對于這類治療失敗患者的二線治療方案的選擇尚存在一定爭議。甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧是近年來應(yīng)用于臨床的多線治療方案選擇之一，且兩者均為口服制劑，給藥方便，不良反應(yīng)相對較輕，在多種腫瘤的治療中取得了良好療效和較高的安全性[5-7]。為了探尋標(biāo)準(zhǔn)一線化療失敗的結(jié)直腸癌患者的治療方案，本研究采用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧進(jìn)行治療，并以卡培他濱+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑治療作為對照，現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組2016年1月至2020年8月孟津縣中醫(yī)院收治的經(jīng)病理學(xué)證實(shí)且標(biāo)準(zhǔn)一線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者73例。其中男41例，女32例；年齡29～76歲，中位年齡49歲；TNM分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期57例；病理類型：腺癌70例，黏液腺癌2例，印戒細(xì)胞癌1例；腫瘤部位：結(jié)腸40例，直腸33例；組織分化程度：高分化5例，中分化36例，低分化32例；均已經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案的治療，且已復(fù)發(fā)；均已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)確診且一線化療失?。籏PS評分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，有可客觀測量指標(biāo)；血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖無明顯異常正常；無甲磺酸阿帕替尼、替吉奧治療相關(guān)禁忌證。所有患者均知情同意并已經(jīng)簽署知情同意書，且本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。根據(jù)治療方案的不同按照隨機(jī)數(shù)字表法將入組的73例晚期結(jié)直腸癌患者分為2組，其中采用卡培他濱+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑治療的35例晚期結(jié)直腸癌患者納入對照組，采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療的37例晚期結(jié)直腸癌患者納入觀察組。

1.2 化療觀察組患者采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案：阿帕替尼500 mg/d，早餐后30 min口服，d1～21，21 d為1周期；替吉奧，體表面積<1.25 m2者40 mg，1.25～1.50 m2者50 mg，>1.50 m2者60 mg，均早、晚餐后分2次口服，d1～14，間歇7 d，21 d為1周期。對照組采用采用卡培他濱+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑方案：伊立替康160 mg/m2，靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣180 mg/m2，靜脈滴注，d1；奧沙利鉑120 mg/m2，靜脈滴注，d1；卡培他濱850 mg/m2；口服，2次/d，d1～14；21 d為1個(gè)周期。2組患者均治療1個(gè)周期后進(jìn)行不良反應(yīng)評價(jià)，2個(gè)周期后進(jìn)行近期療效評價(jià)。

1.3 近期療效和不良反應(yīng)評價(jià)方法近期療效參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1[5]，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，以完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定計(jì)算疾病控制率。不良反應(yīng)依據(jù)WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較觀察組疾病控制率為86.47%(32/37)，高于對照組的51.43%(18/35)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.418，P=0.001)。見表1。

表1 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n(%)

表1 2組近期療效比較

2.2 2組不良反應(yīng)比較觀察組和對照組患者主要不良反應(yīng)均為輕度中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性、肝功能損傷、腎功能損傷，未見影響治療順利進(jìn)行或?qū)е滤劳龅牟涣挤磻?yīng)發(fā)生。2組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.3 2組血清VEGF、MMP-9水平比較治療后，觀察組血清VEGF、MMP-9水平分別為(356.98±96.04)、(294.15±78.90)ng/L，均明顯低于對照組的(412.54±110.42)、(378.45±90.19)ng/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.282，P=0.026；t=4.227，P<0.001)。見表3。

表3 2組血清VEGF、MMP-9比較 ng/L

3 討論

結(jié)直腸癌起病隱匿，早期檢出困難，確診后，根治性切除的機(jī)會(huì)較低，無論是手術(shù)治療還是標(biāo)準(zhǔn)一線化療均只能延緩病情進(jìn)展，而不能根治[8]。臨床上對于標(biāo)準(zhǔn)一線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌，建議加用抗血管生成藥物[9]。甲磺酸帕替尼是我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物，屬于小分子抗血管生成靶向藥物，主要通過高選擇性抑制VEGF受體酶活性發(fā)揮抗腫瘤作用，且給藥途徑為口服，具有給藥方便和安全性高的特性[10]。楊洋等[11]的研究報(bào)道，甲磺酸阿帕替尼單藥二線治療晚期膽囊癌患者取得了良好療效和較高的安全性。替吉奧是一種對大多數(shù)消化系統(tǒng)惡性腫瘤有效的口服化療藥物，已被用于多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤的多線治療，該藥同樣為口服制劑，且安全性高[12-13]。周易等[14]報(bào)道，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療后替吉奧維持治療可延長患者生存期。

本研究結(jié)果顯示：觀察組疾病控制率為86.47%(32/37)，高于對照組的51.43%(18/35)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.418，P=0.001)。觀察組和對照組患者主要不良反應(yīng)均為中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性、肝功能損傷、腎功能損傷，未見影響治療順利進(jìn)行或?qū)е滤劳龅牟涣挤磻?yīng)發(fā)生，且各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，觀察組血清VEGF、MMP-9水平分別為(356.98±96.04)、(294.15±78.90)ng/L，均明顯低于對照組的(412.54±110.42)、(378.45±90.19)ng/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.282，P=0.026；t=4.227，P<0.001)。這與文獻(xiàn)[15]報(bào)道結(jié)果相近。VEGF廣泛參與了腫瘤血管生成的過程，為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分，其水平高低可以間接反映腫瘤細(xì)胞的增殖情況。MMP-9則是降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的重要酶類物質(zhì)，其在誘導(dǎo)細(xì)胞遷移和浸潤過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。甲磺酸阿帕替尼已被證實(shí)在腫瘤治療中能夠降低VEGF和MMP-9的表達(dá)，這可能是其發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制之一[15-16]。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧用于復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者的治療安全有效，且可能是通過抑制腫瘤血管新生和生物膜通透性發(fā)揮抗腫瘤作用。