妊娠合并宮頸癌32例臨床分析

王凱歌，紀(jì) 妹，何南南，趙 曌，李 悅，許鵬琳，劉惠娜

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450052)

妊娠合并惡性腫瘤較為罕見，發(fā)病率約為1‰，其中乳腺癌、宮頸癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病在妊娠期惡性腫瘤中最為常見[1]。惡性腫瘤發(fā)病率隨著年齡增長逐漸增高[2]，近年來隨著女性生育年齡的推遲，妊娠合并惡性腫瘤發(fā)病率不斷上升，妊娠合并宮頸癌是婦產(chǎn)科最常見的妊娠合并惡性腫瘤[3-4]。妊娠合并宮頸癌較為罕見，且臨床表現(xiàn)多缺乏特異性，易與產(chǎn)科疾病混淆，導(dǎo)致其診斷困難，易漏診、誤診。由于妊娠合并宮頸癌的特殊性，國內(nèi)外關(guān)于妊娠合并宮頸癌的共識均建立于小樣本回顧性研究，目前尚無統(tǒng)一的治療方案，妊娠合并宮頸癌診治困難，對于醫(yī)師、患者均是棘手的問題，尤其是對于有強(qiáng)烈妊娠意愿的患者，如何選擇合理有效的治療方案，何時為治療的最佳治療時機(jī)，最優(yōu)化處理患者、胎兒、腫瘤之間的問題，成為妊娠合并宮頸癌治療面臨的巨大挑戰(zhàn)。本文收集了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年6月至2019年12月收治的32例妊娠合并宮頸癌病例，就其臨床、病理特點、治療方案與預(yù)后進(jìn)行討論，結(jié)合文獻(xiàn)探討妊娠合并宮頸癌患者最佳管理方法，以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年6月至2019年12月收治的妊娠期或產(chǎn)后6個月內(nèi)確診的宮頸癌患者資料，通過電話對母兒預(yù)后進(jìn)行隨訪。

1.2 方法通過查閱患者病歷的方法收集相關(guān)資料，對患者的臨床資料[年齡、生育史、確診時的妊娠狀態(tài)、主要臨床表現(xiàn)、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO，2018)分期、腫瘤大小、終止妊娠的孕周與方式]、病理特點(病理類型、腫瘤分級、組織分化程度、宮頸浸潤深度、脈管浸潤、淋巴結(jié)狀態(tài))、治療方案、妊娠結(jié)局、新生兒存活狀況及對母兒預(yù)后的隨訪進(jìn)行回顧性分析。

1.2.1 患者評估 所有患者診斷均經(jīng)宮頸活檢病理證實，且均依照FIGO(2018)宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期[2018年之前病例按FIGO(2018)進(jìn)行分期調(diào)整，此文為調(diào)整后分期]?；颊呷焉餇顟B(tài)及胎兒情況均根據(jù)病史、B超檢查等明確。

1.2.2 隨訪 所有患者在治療結(jié)束后均進(jìn)行電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者宮頸、陰道殘端細(xì)胞學(xué)檢查，必要時行宮頸、陰道殘端組織活檢，盆腔磁共振成像(MRI)，生存信息(無瘤生存期、總生存期)及新生兒結(jié)局等，自確診時間起，隨訪截止至2020年6月。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況患者確診年齡為23～46(33.9±5.5)歲，其中年齡<35歲者15例(46.87%)；平均孕次為4(1～8)次，平均產(chǎn)次為1(0～4)次，未生產(chǎn)者6例；32例患者中妊娠期診斷23例(71.88%)，平均確診孕周為18+5周(131 d)，其中孕早期10例(31.25%)，孕中期7例(21.88%)，孕晚期6例(18.75%)，產(chǎn)后診斷9例(28.13%)；主要臨床表現(xiàn)為接觸性出血[14例(43.75%)]、妊娠期陰道異常出血[13例(40.62%)]，其余臨床表現(xiàn)有陰道流液、下腹痛等，4例(12.50%)患者無明顯臨床癥狀，于婦科檢查時發(fā)現(xiàn)宮頸異常，遂行宮頸癌篩查，后行陰道鏡檢查及宮頸活檢發(fā)現(xiàn)宮頸癌。

2.2 臨床病理資料根據(jù)FIGO(2018)宮頸癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，32例患者中，Ⅰ期宮頸癌占65.63%(21/32)，Ⅱ期宮頸癌占28.13%(9/32)，Ⅲ期宮頸癌占6.25%(2/32)；主要病理類型為鱗癌，占84.38%(27/32)，其余為腺癌，占15.63%(5/32)；組織分化程度分別為高分化2例(6.25%)，中分化10例(31.25%)，低分化15例(46.88%)，5例(15.63%)分化程度不詳。見表1。

表1 32例妊娠合并宮頸癌患者臨床資料 n

2.3 妊娠結(jié)局及治療方式本研究32例妊娠合并宮頸癌患者中，23例于妊娠期診斷，其中孕早期患者10例均經(jīng)確診后即終止妊娠開始行宮頸癌的治療，其中6例直接行宮頸癌治療，4例流產(chǎn)后行宮頸癌治療，F(xiàn)IGO分期分別為Ia期1例、Ⅰb期8例、Ⅱa期1例，平均孕周為8+3周；孕中期患者7例，5例經(jīng)確診后即終止妊娠開始行宮頸癌的治療，F(xiàn)IGO分期分別為Ⅰb期4例、Ⅱa期1例，平均孕周為18+3周。2例因有強(qiáng)烈的繼續(xù)妊娠意愿，延遲治療至胎兒成熟后終止妊娠，其中1例Ⅰb3期患者確診時孕27+4周，進(jìn)行紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療控制疾病進(jìn)展，促胎肺成熟后于孕31+5周行剖宮產(chǎn)終止妊娠并同時行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后行放、化療，后因腫瘤未控死亡，新生兒預(yù)后良好；另1例Ⅱa期患者確診時孕14+2周，進(jìn)行紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療控制腫瘤進(jìn)展，促胎肺成熟后于孕30周行剖宮產(chǎn)終止妊娠，剖宮產(chǎn)后行放、化療，治療期間發(fā)現(xiàn)腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移放棄治療后死亡，新生兒預(yù)后良好。孕晚期患者6例，5例確診后即終止妊娠開始行宮頸癌的治療，F(xiàn)IGO分期分別為Ⅰb期2例、Ⅱa期2例、Ⅲb期1例，平均孕周為35+6周，1例Ⅲ期患者終止妊娠后堅決拒絕宮頸癌的治療，強(qiáng)烈要求出院，后因疾病進(jìn)展死亡。產(chǎn)后確診患者9例，確診后均立即行宮頸癌治療。見表2。

表2 32例妊娠合并宮頸癌患者治療方式 n

2.4 術(shù)后病理資料32例患者中，25例行宮頸癌根治術(shù)，1例行全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)，1例行腹腔鏡下雙側(cè)卵巢移位術(shù)，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1例、宮頸間質(zhì)浸潤深度>1/2者13例、脈管間隙浸潤者5例，未見宮旁轉(zhuǎn)移者。見表1。

2.5 生存分析結(jié)果截止至2020年6月，32例妊娠合并宮頸癌患者中位隨訪時間為31(0～86)個月，其中存活病例隨訪時間均>12月，1 a累積生存率86.67%。生存曲線如圖1。

圖1 32例妊娠合并宮頸癌患者生存曲線

2.6 隨訪情況

2.6.1 患者結(jié)局 截止至2020年6月，患者無瘤生存25例，1例治療期間發(fā)現(xiàn)合并結(jié)腸癌并多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡，1例拒絕宮頸癌治療疾病進(jìn)展死亡，1例疾病復(fù)發(fā)病情進(jìn)展死亡，3例腫瘤未控疾病進(jìn)展死亡，2例治療中途放棄治療并失訪。

2.6.2 新生兒結(jié)局 妊娠期確診患者23例，分娩新生兒9例，均為剖宮產(chǎn)，9例新生兒一般健康狀況良好，產(chǎn)后確診患者9例(包括流產(chǎn)后確診患者3例)，分娩新生兒6例，均為剖宮產(chǎn)，6例新生兒一般健康狀況良好。

3 討論

3.1 妊娠合并宮頸癌的診斷妊娠合并宮頸癌定義尚存在分歧，目前較為廣泛接受的是Sood等[5]提出的概念，即將妊娠期、產(chǎn)褥期及產(chǎn)后6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的宮頸癌統(tǒng)稱為妊娠合并宮頸癌。文獻(xiàn)[6]報道，妊娠合并宮頸癌是婦產(chǎn)科最常見的妊娠合并惡性腫瘤，發(fā)病率約為1/10 000～1/1 200。國內(nèi)文獻(xiàn)[7-8]報道，妊娠合并宮頸癌患者約占同期宮頸癌患者的6/1 000～2/100。在本研究中，32例妊娠合并宮頸癌患者年齡(33.9±5.5)歲，多數(shù)為早期患者，占87.50%(28/32)，其中Ⅰ期患者65.63%(21/32)、Ⅱ期患者28.13%(9/32)、Ⅲ期患者6.25%(2/32)，與文獻(xiàn)[9-11]報道相似。臨床表現(xiàn)多為接觸性陰道出血及妊娠期陰道異常出血，其中5例于院外就診時被誤診為先兆流產(chǎn)、前置胎盤等而行保胎、止血等對癥處理，因此，在妊娠期出現(xiàn)陰道出血癥狀時醫(yī)生應(yīng)警惕宮頸病變的可能，及時行婦科檢查，必要時進(jìn)行宮頸脫落細(xì)胞學(xué)篩查。目前認(rèn)為，孕齡女性在孕前檢查時應(yīng)進(jìn)行宮頸癌篩查，孕前1 a內(nèi)未進(jìn)行宮頸排癌篩查的女性,在首次產(chǎn)檢時應(yīng)常規(guī)行宮頸脫落細(xì)胞學(xué)篩查,若發(fā)現(xiàn)異常,則進(jìn)應(yīng)進(jìn)一步行陰道鏡或(和)宮頸活檢[11]。據(jù)文獻(xiàn)[12-13]報道，整個妊娠期行宮頸癌篩查均不會增加早產(chǎn)、流產(chǎn)可能。另外，MRI也是重要的輔助檢查手段，有助于協(xié)助腫瘤分期及評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。目前尚未發(fā)現(xiàn)在妊娠期行MRI會對胎兒的發(fā)育產(chǎn)生影響[14]。

3.2 妊娠合并宮頸癌的治療妊娠合并宮頸癌較為罕見，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的治療方案，妊娠合并宮頸癌的處理需綜合考慮患者妊娠狀態(tài)、腫瘤FIGO分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理類型及患者與家屬意愿等。無論患者及家屬是否要求繼續(xù)妊娠，治療前均應(yīng)與其充分溝通，告知其繼續(xù)妊娠相關(guān)利弊，結(jié)合患者及家屬意愿進(jìn)行個體化治療。本研究中，妊娠期確診的20例患者一經(jīng)確診后即終止妊娠開始行宮頸癌的治療，2例選擇延遲宮頸癌的治療，1例終止妊娠后放棄治療，產(chǎn)后確診的9例患者均確診后即刻開始行宮頸癌的治療。下面結(jié)合國內(nèi)外專家共識及相關(guān)研究對妊娠合并宮頸癌的處理進(jìn)行探討。

3.2.1 無繼續(xù)妊娠要求患者的治療 根據(jù)患者及家屬意愿，對于無生育要求的妊娠合并宮頸癌患者，妊娠各個階段均可終止妊娠并按照宮頸癌治療指南進(jìn)行規(guī)范化治療。2018年我國妊娠合并子宮頸癌管理專家共識[13]指出:妊娠20周前發(fā)現(xiàn)Ⅰa2期及以上的子宮頸癌患者,建議及時終止妊娠。2019歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會第3次國際共識[15]指出：FIGO分期Ⅱb期及以上、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性及無生育要求的妊娠合并宮頸癌患者原則上建議及時終止妊娠。

3.2.2 有繼續(xù)妊娠要求患者的治療 對于有生育要求的妊娠合并宮頸癌患者，其治療應(yīng)在最有效治療母體腫瘤和最大化保護(hù)胎兒安全中取得平衡，避免母體治療的延誤及早產(chǎn)兒的出生。有國內(nèi)外研究[13, 16]認(rèn)為Ⅰa1期患者可延遲至胎兒成熟終止妊娠后再行治療，Ⅰa2～Ⅰb1、腫瘤直徑大小<2 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者，可行單純宮頸切除術(shù)或?qū)m頸錐切術(shù)，不推薦在妊娠期間進(jìn)行根治性子宮頸切除術(shù)；Ⅰb期以上患者，可行新輔助化療至胎兒成熟。2019歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會第3次國際共識[15]中指出：1)對于無淋巴脈管浸潤的Ⅰa1期患者，可行宮頸錐切術(shù)治療；2)淋巴脈管受侵的Ⅰa1期，Ⅰa2期及Ⅰb1期，首先應(yīng)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者建議終止妊娠，淋巴結(jié)陰性的患者可行單純宮頸錐切術(shù)或延遲治療至孕22周，孕22周后可選擇新輔助化療控制腫瘤進(jìn)展或產(chǎn)后延遲治療，期間定期隨訪；3)對于孕周<22周的Ⅰb2期患者，行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，淋巴結(jié)陽性患者建議終止妊娠，陰性患者可選擇新輔助化療或延遲治療，或直接新輔助化療；對于孕周≥22周的Ⅰb2期患者，行新輔助化療或產(chǎn)后延遲治療；4)對于孕周<22周的Ⅰb3期患者，若繼續(xù)妊娠，建議新輔助化療；孕周≥22周者，新輔助化療或產(chǎn)后延遲治療。

本研究中，2例患者(1例Ⅰb3期、孕27+4周，1例Ⅱa2期、孕14+2周)強(qiáng)烈要求繼續(xù)妊娠，Ⅰb3期患者行新輔助化療至胎兒成熟后行剖宮產(chǎn)終止妊娠，并同時行宮頸癌手術(shù)，術(shù)后全量放療并2次化療后發(fā)現(xiàn)病灶多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡；Ⅱa2期患者新輔助化療至胎兒成熟后行剖宮產(chǎn)終止妊娠，術(shù)后放、化療，第5次化療后發(fā)現(xiàn)病灶多發(fā)轉(zhuǎn)移放棄治療，病情進(jìn)展死亡。截止至隨訪時間，2例新生兒預(yù)后良好。

總之，妊娠期的陰道異常出血，應(yīng)警惕宮頸病變相關(guān)問題，臨床醫(yī)師需提高對妊娠合并宮頸癌的警惕性，孕前或首次產(chǎn)檢時的宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)得到重視。對于妊娠合并宮頸癌的治療，需多學(xué)科協(xié)作，并根據(jù)患者妊娠狀態(tài)、腫瘤FIGO分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、及患者與家屬意愿等進(jìn)行個體化的治療。