程序性死亡受體1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療廣泛期小細胞肺癌療效和安全性

余旭旭，李向柯，楊閩潔，陳 鐘，毛迎港，宋麗杰

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計報告[1]，2018年全球新發(fā)肺癌約209.4萬，占新發(fā)腫瘤的11.6%，肺癌死亡人數(shù)約176.1萬，占腫瘤性死亡人數(shù)的18.4%，是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤。肺癌是中國最常見的腫瘤，也是居第2位的致死性腫瘤[2]。小細胞肺癌約占原發(fā)性肺癌的15%～20%[3]，是常見的一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，相較于其他類型的肺癌，具有分化程度低、惡性程度高、遠處轉移早等生物學特征，預后差，死亡率高。晚期小細胞肺癌最常見的一線治療手段是化療[4]，但二線及以后尚無標準方案。本研究回顧性分析接受程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療的25例廣泛期小細胞肺癌患者的臨床資料，探討PD-1抑制劑聯(lián)合靶向治療在小細胞肺癌中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2018年1月至2020年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院經(jīng)組織病理診斷為小細胞肺癌的患者臨床資料。納入標準：病理診斷為小細胞肺癌；晚期不可切除、既往接受標準化療后失敗；具有可評估病灶；應用安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療；預計生存時間>3個月。排除標準：原發(fā)部位不在肺的小細胞癌；臨床分期早期可手術切除；既往尚未接受標準一線及以上化療方案治療；無可評估病灶；存在未控制的嚴重內(nèi)科疾病。

1.2 病理診斷標準肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷采用2015年WHO肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類標準[5]，將肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低級別典型類癌、中級別非典型類癌及高級別的小細胞肺癌和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

1.3 療效及不良反應評價標準所有患者在接受PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼治療后2～3個周期復查1次增強計算機斷層掃描和(或)磁共振成像；根據(jù)RECIST 1.1標準[6]進行療效評價，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展，以完全緩解+部分緩解計算有效率，以完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定計算疾病控制率。疾病無進展生存時間定義為開始接受PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼方案至疾病進展或死亡的時間。依據(jù)美國國立綜合癌癥研究不良反應分級標準4.0版進行不良反應評價和分度[7]。

1.4 隨訪通過電話或短信方式進行隨訪，隨訪日期從接受本研究方案至疾病進展或死亡日期，末次隨訪時間2020年9月。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0分析數(shù)據(jù)，不符合正態(tài)分布的計量資料用范圍和中位數(shù)表示，計數(shù)資料用百分數(shù)表示，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床資料共納入符合入組標準的小細胞肺癌25例，其中男15例(60.00%)、女10例(40.00%)，男女比32，年齡42～82歲，中位年齡56歲。應用PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼治療前均有淋巴結及遠處轉移，且存在可測量病灶，其中11例(44.00%)骨轉移、8例(32.00%)肝轉移、8例(32.00%)腦轉移、6例(24.00%)肺內(nèi)轉移、腎上腺轉移5例(20%)、其他部位轉移8例(32.00%，胸膜2例、胰腺2例、胸壁1例、腎臟1例、盆腔1例、心包1例)。所有患者既往接受過標準一線及以上化療方案治療后失敗，其中3線及以上治療失敗7例(28.00%)?；咎卣饕姳?。

表1 25例廣泛期小細胞肺癌患者臨床病理特征

2.2 治療情況截止2020年9月，所有患者接受3～14個周期的治療，中位治療周期數(shù)為7個。應用PD-1抑制劑包括特瑞普利單抗(8例)、卡瑞利珠單抗(7例)、信迪利單抗(10例)。PD-1抑制劑用藥方法：特瑞普利單抗每次240 mg，3周1次；卡瑞利珠單抗和信迪利單抗每次200 mg，3周1次。安羅替尼12 mg/d，連續(xù)口服2周休息1周，每3周為1個周期。

2.3 療效情況截至2020年9月，隨訪2～11個月，中位隨訪時間6.1個月。25例患者中3例(12.00%)部分緩解、11例(44.00%)疾病穩(wěn)定、11例(40.00%)疾病進展[包括1例(4.00%)因疾病進展死亡]。有效率為12.00%(3/25，95%CI：3.00%～32.00%)，疾病控制率為56.00%(14/25，95%CI：37.00%～73.00%)。中位疾病無進展生存時間為5.6(95%CI： 4.1～7.1)個月。

2.4 不良反應主要不良反應包括Ⅰ、Ⅱ度血液學毒性和消化道反應。所有不良反應經(jīng)暫停“安羅替尼”及給予對癥支持治療后好轉。見表2。

表2 PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼的不良反應 n(%)

3 討論

小細胞肺癌惡性程度高、治療藥物少，預后差。肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中位生存時間僅有7.6個月[8]；小細胞肺癌5 a生存率不足10%[9]，廣泛期小細胞肺癌5 a生存率不足5%[10]。含鉑雙藥方案化療是晚期小細胞肺癌患者的標準一線治療方案，但多在短期內(nèi)出現(xiàn)疾病進展[11]且無標準二線及后續(xù)治療方案。

免疫治療的出現(xiàn)改變了腫瘤治療的模式，且已在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌等腫瘤治療中取得顯著療效。此外，免疫治療在小細胞肺癌中也顯示出一定的療效，但有效率僅10%～20%[12-13]，療效有限?？寡苌芍委熆筛纳颇[瘤微環(huán)境，增強腫瘤免疫應答，提高腫瘤免疫治療的療效[14-16]。安羅替尼是一種多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過作用于血管內(nèi)皮生長因子受體起到抗腫瘤血管生成的作用[17]。既往研究[18-19]顯示安羅替尼在小細胞肺癌上也有一定的療效。因此，免疫治療聯(lián)合安羅替尼成為小細胞肺癌治療的新思路。

本中心回顧性研究顯示，PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼治療經(jīng)標準化療治療失敗后的廣泛期小細胞癌，有效率為12.00%，疾病控制率為56.00%，中位疾病無進展生存時間為5.6個月。與其他免疫治療聯(lián)合化療或靶向藥物治療小細胞肺癌研究結果相近。IMpower 133研究[20]結果顯示，阿特利珠單抗聯(lián)合化療治療廣泛期小細胞肺癌的中位疾病無進展生存時間為5.2個月，結果與本研究相似。吳朝真等[21]研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合奧拉帕尼作為二線方案治療廣泛期小細胞肺癌，其中位疾病無進展生存時間為5.93個月。一項 Ⅱ 期研究[22]顯示，德瓦魯單抗聯(lián)合奧拉帕尼治療鉑耐藥或復發(fā)的小細胞肺癌的有效率為10.5%，結果與本研究相似。本研究中發(fā)生的不良反應主要為Ⅰ、Ⅱ度血液學毒性和消化道反應，Ⅲ、Ⅳ度不良反應少，所有不良反應經(jīng)暫停安羅替尼及對癥治療后好轉。其中皮疹、乏力、腹瀉等不良反應不能排除與PD-1抑制劑相關，暫未觀察到明確與免疫相關不良事件發(fā)生。

PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療廣泛期小細胞肺癌顯示出一定的療效，耐受性好，是廣泛期小細胞肺癌標準化療治療失敗后的一種選擇，但本研究是一項小樣本的單中心回顧性研究，仍需進行隨機對照研究進一步證實其療效和安全性。