新冠病毒變異知多少

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進(jìn)入4月以來，新冠病毒所引發(fā)的疫情在印度大規(guī)模蔓延。世界衛(wèi)生組織（WHO）在分析印度疫情時(shí)指出兩個(gè)重要原因，一是沒有執(zhí)行有效的隔離措施，二是新冠病毒發(fā)生變異。

雙重變異病毒危險(xiǎn)有多大

所有微生物在適應(yīng)環(huán)境的過程中都會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致人們生病的病原體，如病毒和細(xì)菌的變異更是頻繁而迅速。新冠病毒就是一種變異較快的病毒?，F(xiàn)在究竟有多少種新冠病毒變異體，沒有也不可能有確切的數(shù)字，研究人員估計(jì)有數(shù)千種。

研究人員認(rèn)為，新冠病毒的雙重變異是導(dǎo)致現(xiàn)在印度疫情惡化和大規(guī)模蔓延的重要原因之一。在新冠病毒的棘突蛋白（S蛋白）上，在印度發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒變體B.1.617呈現(xiàn)出兩種基因突變：E484Q和L452R。E484Q與E484K相似，后者此前已在英國(guó)、南非和巴西的病毒變體中出現(xiàn)；L452R則在美國(guó)加利福尼亞變體中出現(xiàn)。

這兩種突變首次同時(shí)出現(xiàn)在印度，被稱為印度雙重變異病毒。雙重變異病毒是否比其他變異病毒有雙倍的傳染性或危險(xiǎn)性，需要未來更多的研究以及該種病毒致病的臨床癥狀、死亡率等數(shù)據(jù)來證明，但是現(xiàn)在初步的認(rèn)知是，這種雙重變異病毒株可能有更強(qiáng)的免疫逃逸能力，因此可能更容易傳染人。而且，即使是接種過疫苗者，或已康復(fù)的染疫者，也可能再度被快速感染。

不過，基因組數(shù)據(jù)提供的流行趨勢(shì)表明，B.1.617的傳播性和英國(guó)的B.1.1.7突變株相當(dāng)，但高于南非的B.1.351突變株。B.1.1.7是2020年12月至2021年1月在英國(guó)首先發(fā)現(xiàn)的新冠病毒變異毒株，其棘突蛋白（S蛋白）與人類細(xì)胞上ACE2受體的親和力提高了1000倍。WHO通報(bào)，B.1.1.7毒株更易在人際之間傳播，傳染性增加40%～70%，傳播指數(shù)達(dá)到1.5～1.7，比原來的新冠病毒1.1的傳播指數(shù)高了0.4～0.6。傳播指數(shù)的提高意味著病毒感染的人數(shù)將增多。而且，B.1.1.7突變株感染者具有顯著增高的病毒載量，病毒載量增高也與死亡率增高有關(guān)。但是，B.1.1.7毒株的毒性并未增強(qiáng)。

病毒變異分三類，哪些最應(yīng)關(guān)注

根據(jù)新冠病毒變異對(duì)疫情發(fā)展影響的輕重，可以把變異病毒分為三類：關(guān)心變體（VOI）、關(guān)注變體（VOC）和嚴(yán)重后果變體（VOHC）。

關(guān)心變體指的是，病毒對(duì)疫情的影響只是具有可能性，包括：帶有的特定遺傳標(biāo)記的變體與受體結(jié)合可能發(fā)生變化，既往感染或免疫接種所產(chǎn)生的抗體中和作用可能降低，治療方法效力也可能降低，病毒與疾病的潛在影響、傳播性或疾病嚴(yán)重程度增加或許有關(guān)。表現(xiàn)為幾種特點(diǎn)，一是特定遺傳標(biāo)記可能影響傳播、診斷、治療方法或免疫逃逸，二是有證據(jù)表明這是病例或獨(dú)特暴發(fā)人群增加的原因，三是在本國(guó)和其他國(guó)家流行或擴(kuò)張有限。

關(guān)注變體指的是，病毒有初步變化，而且有證據(jù)表明病毒變體傳播性增加，病癥更嚴(yán)重，如住院或死亡人數(shù)增加，先前感染或疫苗接種過程中產(chǎn)生的抗體中和作用顯著降低，治療及疫苗的有效性降低或診斷性檢測(cè)失效。

嚴(yán)重后果變體指的是，有證據(jù)清楚表明這類病毒會(huì)導(dǎo)致現(xiàn)有對(duì)疾病的預(yù)防措施或醫(yī)療應(yīng)對(duì)策略嚴(yán)重失效或效果降低，表現(xiàn)為診斷失效，疫苗有效性嚴(yán)重降低，出現(xiàn)接種疫苗后也大量染病的病例，或疫苗對(duì)重病程度的保護(hù)非常低，多種應(yīng)急使用授權(quán)（EUA）或批準(zhǔn)療法的效果嚴(yán)重降低，有更多嚴(yán)重臨床癥狀出現(xiàn)而且住院治療增加。

對(duì)于新冠病毒關(guān)心變體，目前只需留意即可，而嚴(yán)重后果變體目前尚未出現(xiàn)，因此現(xiàn)在需要重點(diǎn)監(jiān)控的是關(guān)注變體。之前，WHO只將2020年12月在英國(guó)發(fā)現(xiàn)的B.1.1.7變異株、2020年12月在南非發(fā)現(xiàn)的B.1.351變異株和2021年1月在巴西發(fā)現(xiàn)的P.1變異株劃歸為關(guān)注變體。5月10日，WHO宣布，將印度的雙重變異株B.1.617劃歸為關(guān)注變體，因?yàn)橐恍┏醪綌?shù)據(jù)顯示它更易傳播。目前，全球關(guān)注的需要重點(diǎn)監(jiān)控的新冠病毒變體有4個(gè)。

迄今，經(jīng)過批準(zhǔn)上市的疫苗接種后產(chǎn)生的抗體都會(huì)識(shí)別這些變種，因此疫苗對(duì)所有新冠變異病毒中的關(guān)注病毒都有效果。英國(guó)的一項(xiàng)研究表明，接種疫苗能減少2/3感染風(fēng)險(xiǎn)，即便在接種疫苗后仍然染疫者，其病程嚴(yán)重的概率也能降低2/3，而且感染者的傳染性也較低。不過，美國(guó)埃默里大學(xué)研究人員最新發(fā)現(xiàn)，莫德拉的mRNA-1273疫苗和輝瑞/生物科技的BNT162b2疫苗（也是mRNA疫苗）對(duì)B.1.1.7變異株的中和效力有較大下降，不過所有疫苗接種者血清中的抗體仍然對(duì)B.1.617有顯著中和活性，說明目前的疫苗對(duì)B.1.617變體仍然有效。

病毒變異的機(jī)理

病毒變異是適應(yīng)環(huán)境和生存的需要。這不僅是一個(gè)概括性總結(jié)，而且其中一些理論和假說已經(jīng)得到基礎(chǔ)科學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)的證明。

首先，病毒與人或其他生物體是一種相生相克的關(guān)系，但主要是相克。為了應(yīng)對(duì)人體和其他生物體（統(tǒng)稱為寄主）內(nèi)免疫系統(tǒng)的圍追堵殺，以便在寄主體內(nèi)長(zhǎng)期生存，病毒必然會(huì)以變異的方式來躲避寄主免疫系統(tǒng)的識(shí)別和追殺。這方面最典型的病毒是艾滋病病毒（HIV），由于其變異極為迅速和多樣，迄今人類尚未研發(fā)出針對(duì)艾滋病的疫苗。

其次，同樣是出于生存的目的，各種微生物為了爭(zhēng)奪寄主體內(nèi)的生存空間，也要相互爭(zhēng)斗甚至廝殺，因此逼迫病毒變異得更強(qiáng)大，一方面是可以戰(zhàn)勝寄主體內(nèi)其他的微生物并占領(lǐng)更多地盤，一方面也是為了應(yīng)對(duì)寄主強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)的攻擊。

還有一種情況是，寄主本身是一種微生物交流信息和基因成分的平臺(tái)。甲型流感病毒之所以既能感染禽類、豬，也能感染人，是因?yàn)橐恍┎《究梢栽诓煌那蓊愐约柏i、人體上進(jìn)行基因交換，從而既能感染動(dòng)物，又能感染人。而且，流感病毒的血凝素（H）有16個(gè)亞型，神經(jīng)氨酸酶（N）有9個(gè)亞型，這些抗原能相互交換，形成幾十種甚至上百種組合，成為新型的流感病毒，既增強(qiáng)毒性和感染力，也能感染人和不同的動(dòng)物。

病毒變異的另一種情況是由病毒的結(jié)構(gòu)決定的。一般而言，DNA病毒不太容易變異，因?yàn)镈NA是雙鏈結(jié)構(gòu)，即使復(fù)制過程中某一條鏈出現(xiàn)錯(cuò)誤，還可以通過另一條鏈糾正異常，因而突變率相對(duì)較低，這類病毒有皰疹病毒、乙肝病毒等。相對(duì)而言，RNA病毒容易產(chǎn)生變異，因?yàn)樗鼈兪菃捂湶《荆趶?fù)制過程中如果出錯(cuò)，沒有另一條鏈來糾錯(cuò)，因此變異率相對(duì)較高，這類病毒包括新冠病毒、冠狀病毒、流感病毒、丙肝病毒等。

病毒變異在很多情況下會(huì)導(dǎo)致其致病力、傳染力和毒性增強(qiáng)，因此會(huì)影響疫情的發(fā)展，就像現(xiàn)在的新冠病毒變異一樣，會(huì)導(dǎo)致診斷、治療的因難，可能降低疫苗、藥物的效力。但是，病毒變異也會(huì)遵循一個(gè)基本原則，即不能變得毒性太強(qiáng)。如果太強(qiáng)，會(huì)迅速殺死寄主，它們也會(huì)跟著滅亡。所以，當(dāng)今變異較多的病毒成為高毒性的較少，而變異性不強(qiáng)的則有很高的毒性，如埃博拉病毒，致死性很強(qiáng)。

新冠病毒與流感病毒的比較

新冠病毒屬于低毒性病毒，盡管其變異性強(qiáng)，但迄今發(fā)現(xiàn)的毒性并不強(qiáng)，這也可能是其生存策略所決定的，它們與流感病毒差不多，因而可以以流感病毒為例加以說明。

1918年大流感是1918年1月至1920年12月暴發(fā)的異常致命的流感大流行，當(dāng)時(shí)世界人口約1/4（5億人）感染，造成2000萬(wàn)～5000萬(wàn)人死亡，是人類歷史上致死人數(shù)最多的流行病之一，僅次于黑死病。

一般流感暴發(fā)通常導(dǎo)致老人、幼兒或是免疫功能低下的患者死亡，但1918年大流感死亡最多的人群是青壯年。后來的研究表明，首先是流感病毒的變異導(dǎo)致了1918年大流感的高感染率。一種假說認(rèn)為，通過對(duì)1918年大流感病毒的基因序列分析，發(fā)現(xiàn)其與2005年在亞洲發(fā)生的H5N1病毒相似。另一種假說則認(rèn)為，當(dāng)時(shí)的病毒來自于一種人類H1病毒和一種禽類病毒的重配。

造成1918年大流感的病毒，盡管有病毒基因重組和變異，但是其毒性并不強(qiáng)，只是感染性增強(qiáng)了，感染率高達(dá)50%。流感病毒感染后的一種特殊情況是產(chǎn)生了細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致自體免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)，因此免疫力強(qiáng)的青壯年反而容易引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)而死亡。

新冠病毒與流感病毒有較大的相似性，屬于低毒性病毒，新冠病毒導(dǎo)致的死亡率約2.1%，流感的死亡率更低，約0.1%。但是，冠狀病毒也有少數(shù)是高毒性。如2003年導(dǎo)致嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS）的冠狀病毒被視為高毒性，導(dǎo)致的病死率為7%～15%，也被視為快速殺死宿主的高毒性病毒會(huì)很快失去傳染鏈的一個(gè)例子。

但是，未來新冠病毒如何變化，難以預(yù)料，只能加以嚴(yán)密監(jiān)控。即便是變異后的低毒性新冠病毒，也有可能引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴而導(dǎo)致較多的死亡。不過，由于認(rèn)識(shí)到這種情況，現(xiàn)在新冠病毒導(dǎo)致的死亡率已經(jīng)大幅下降。

新冠肺炎的主要死亡病因依次是呼吸衰竭、感染性休克、心力衰竭、出血和腎功能衰竭。細(xì)胞因子風(fēng)暴與新冠肺炎的嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)。

細(xì)胞因子風(fēng)暴有救嗎

細(xì)胞因子是一組低分子量細(xì)胞外信號(hào)蛋白，由各種免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及其他類型細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞等分泌產(chǎn)生。人體內(nèi)有多種細(xì)胞因子，包括白介素、干擾素、淋巴因子、趨化因子和腫瘤壞死因子等。

在新冠病毒感染肺部和其他部位時(shí)，多種細(xì)胞因子會(huì)刺激人體的免疫系統(tǒng)來消滅病原體，如大量的抗體和殺傷T細(xì)胞來攻擊病毒，同時(shí)清除受損細(xì)胞，修復(fù)損傷的組織，這種情況也產(chǎn)生了嚴(yán)重炎癥并可能失控，然后導(dǎo)致感染性休克、多器官損傷，甚至最終導(dǎo)致器官衰竭并死亡。很多新冠肺炎病人就是死于細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的呼吸衰竭、感染性休克、心力衰竭。

現(xiàn)在，尚無(wú)針對(duì)新冠肺炎的特效藥，但首先可以選擇抗病毒藥物，如法匹那韋、利巴韋林等廣譜抗病毒藥，還有抗流感病毒藥物，如硝唑尼特等。

對(duì)于細(xì)胞因子風(fēng)暴也無(wú)特異性治療手段。直接降低細(xì)胞因子風(fēng)暴最常用、最有效的藥物仍是糖皮質(zhì)激素，它也是最常用的免疫調(diào)節(jié)藥，但是，WHO針對(duì)新冠肺炎的臨床管理指南（2020年1月28日發(fā)布）建議不要使用皮質(zhì)類固醇，除非另有說明。不過，現(xiàn)在也有一些針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴中某種特異細(xì)胞因子的靶向治療，如特異細(xì)胞因子的單克隆抗體或核酸適配體、特異的重組蛋白等，或者使用抗白介素-6受體單克隆抗體托珠單抗，用于消除細(xì)胞因子風(fēng)暴。

不過，印度最近疫情的發(fā)展也表明，新冠病毒也有不同于流感病毒之處，毒性顯然比流感病毒要強(qiáng)。

印度新冠病毒雙突變株B.1.617是2020年10月發(fā)現(xiàn)的，現(xiàn)已在40多個(gè)國(guó)家檢出。印度國(guó)家生物學(xué)基因組學(xué)研究所研究員辛納斯瓦米稱，現(xiàn)在印度又出現(xiàn)了三重突變株的變異新冠病毒，病毒除了有E484Q和L452R基因突變外，還有E484K基因突變，后者最早在南非和巴西的變異毒株中被檢測(cè)出來。這種三重突變的毒株現(xiàn)在被命名為B.1.618（簡(jiǎn)稱印度株），其傳播力比其他變種毒株更強(qiáng)。

盡管認(rèn)為印度的三重突變株病毒毒力更強(qiáng)，但目前尚無(wú)確切證據(jù)表明三重突變株病毒更加致命或更易傳播。而且研究人員也陸續(xù)在其他病毒樣本中檢測(cè)出了四重和五重基因突變，目前來看，這些突變尚未影響到現(xiàn)有疫苗的效果。不過，現(xiàn)在疫苗研究也已瞄準(zhǔn)新冠病毒突變株。