替羅非班冠狀動脈與靜脈給藥對行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者微血管阻塞的影響Δ

單紅英，楊學(xué)東，徐 勇，王至軍，林 劍，王 禹

(1.秦皇島卓眾醫(yī)院體檢中心，河北 秦皇島 066000；2.解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100853；3.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北 唐山 063000；4.秦皇島市第一醫(yī)院心內(nèi)科，河北 秦皇島 066001；5.秦皇島卓眾醫(yī)院心內(nèi)科，河北 秦皇島 066000)

ST段抬高型心肌梗死(ST-elevated myocardial infarction，STEMI)最常見的病因是動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕導(dǎo)致冠狀動脈急性閉塞，首選的再灌注治療方法是直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，但缺血心肌血流的恢復(fù)會導(dǎo)致缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，IRI)[1-2]。IRI的各種臨床表現(xiàn)有心肌頓抑、微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)、再灌注心律失常和致死性再灌注損傷[3]。MVO通常發(fā)生在冠狀動脈再灌注治療后的急性心肌梗死患者中，是指心肌微血管損傷和功能障礙，梗死區(qū)內(nèi)無再流現(xiàn)象[4]。初次PCI術(shù)后7 d內(nèi)用心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)測量的MVO與患者死亡和心力衰竭密切相關(guān)，MVO可作為臨床試驗的終點指標(biāo)[5]。初次PCI，使用糖蛋白抑制劑(glycoprotein inhibitors，GPI)Ⅱb/Ⅲa治療可改善心肌再灌注，降低STEMI患者的死亡率和再梗死率[6]。與靜脈給藥相比，冠狀動脈內(nèi)給藥可使局部GPI Ⅱb/Ⅲa受體抑制更高，通過冠狀動脈內(nèi)注射GPI Ⅱb/Ⅲa可使局部藥物濃度提高，進一步改善臨床結(jié)果[7]。因此，本研究目的是通過與靜脈注射比較，評價冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班對改善經(jīng)CMR評價的心肌再灌注損傷的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究選取2017年12月至2019年11月在秦皇島市第一人民醫(yī)院接受直接PCI治療的STEMI患者378例。STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2015年制定的《中國急性STEMI診斷和治療指南》對患者進行診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者發(fā)病12 h內(nèi)行直接PCI治療；(3)PCI術(shù)后3～7 d進行CMR。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重出血者；(2)對肝素或替羅非班過敏者；(3)心源性休克者；(4)嚴(yán)重肝腎功能不全者；(5)植入起搏器、除顫器或顱內(nèi)金屬植入物等磁共振成像禁忌證者；(6)近期有大手術(shù)、腦血管或外傷病史者；(7)近期應(yīng)用GPI Ⅱb/Ⅲa治療者；(8)紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅲ—Ⅳ級者。本研究經(jīng)過秦皇島市第一人民醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)同意，患者或家屬均簽署了知情同意書。

將378例患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為靜脈給藥組和冠狀動脈給藥組，每組189例。收集并比較兩組患者的基線臨床指標(biāo)，包括人口統(tǒng)計學(xué)特征[年齡、性別及體重指數(shù)(BMI)]、心血管危險因素[高血壓、糖尿病、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)家族史、當(dāng)前或以前吸煙及心肌梗死病史]、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌鈣蛋白T、前壁梗死患者所占比例、癥狀發(fā)作至PCI時間、Killip分級和PCI前后血流心肌梗死溶栓試驗分級(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)等。兩組患者的基線臨床資料相似，具有可比性，見表1。

表1 靜脈給藥組、冠狀動脈給藥組患者基線臨床特征比較Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics between the intravenous administration group and the coronary arterial administration group

1.2 方法

所有患者在PCI術(shù)前常規(guī)口服阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg；在造影前、造影后通過動脈鞘管通道注射肝素3 000、7 000 U。冠狀動脈給藥組患者在血管造影術(shù)后發(fā)現(xiàn)血栓陰影，則使用血栓抽吸導(dǎo)管清除血栓；術(shù)后經(jīng)抽吸導(dǎo)管于冠狀動脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班氯化鈉注射液[規(guī)格:100 ml∶鹽酸替羅非班(按C22H36N2O5S計)5 mg與氯化鈉0.9 g]，劑量10 μg/kg；然后以0.15 μg/(kg ·min)的維持劑量持續(xù)靜脈給藥24～48 h。靜脈給藥組患者在血管造影術(shù)后發(fā)現(xiàn)血栓陰影，則首先靜脈注射替羅非班，劑量10 μg/kg；然后以0.15 μg/(kg ·min)的維持劑量持續(xù)靜脈給藥24～48 h。PCI術(shù)后，兩組患者繼續(xù)服用阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻斷劑、他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

1.3 觀察指標(biāo)

對患者進行1年的隨訪，比較治療前與治療1年后靜脈給藥組和冠狀動脈給藥組患者的CMR指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室心肌質(zhì)量(LVM)、左心室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)、左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)、心輸出量(CO)、梗死面積(IS)、MVO、心肌灌注指數(shù)、缺血心肌再灌注后舒張時間、峰值徑向應(yīng)變、峰值周向應(yīng)變和峰值縱向應(yīng)變。記錄和比較兩組患者PCI術(shù)后1年內(nèi)的主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)發(fā)病率。MACE是指全因死亡、非致命性再梗死和充血性心力衰竭。其他不良心血管事件包括頻繁的室性早搏和室性心動過速、心室顫動、非致命性心肌梗死、靶血管重建、心絞痛再入院、大出血和腦卒中。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PCI術(shù)后CMR指標(biāo)比較

術(shù)后CMR檢查結(jié)果顯示，與靜脈給藥組比較，冠狀動脈給藥組患者的LVEF(t=3.351，P=0.001)、心肌灌注指數(shù)(t=6.481，P<0.001)顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；與靜脈給藥組比較，冠狀動脈給藥組患者的IS(t=3.984，P<0.001)、MVO患病率(χ2=15.377，P<0.001)、MVO值(t=5.834，P<0.001)、心肌再灌注時間(t=2.970，P=0.003)及峰值縱向應(yīng)變(t=0.281，P<0.001)顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 靜脈給藥組、冠狀動脈給藥組患者PCI術(shù)后CMR檢查指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of CMR examination indicators after PCI between the intravenous administration group and the coronary arterial administration group

2.2 兩組患者PCI術(shù)后6個月CMR指標(biāo)比較

術(shù)后6個月CMR檢查結(jié)果顯示，與靜脈給藥組比較，冠狀動脈給藥組患者患者的LVEDVI(t=4.591，P<0.001)、LVESVI(t=8.622，P<0.001)及IS(t=10.664，P<0.001)顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；與靜脈給藥組比較，冠狀動脈給藥組患者的LVEF顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.366，P<0.001)，見表3。

表3 靜脈給藥組、冠狀動脈給藥組患者PCI術(shù)后6個月的CMR指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of CMR examination indicators within 6 months after PCI between the intravenous administration group and the coronary arterial administration group

2.3 兩組患者隨訪1年心血管不良事件發(fā)生情況比較

在1年的隨訪中，124例(占32.8%)患者出現(xiàn)心血管不良事件，54例(占14.3%)患者出現(xiàn)MACE。靜脈給藥組、冠狀動脈給藥組患者心血管不良事件發(fā)生率比較[37.0%(70/189)vs.28.6%(54/189)]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.072，P=0.080)；但冠狀動脈給藥組患者MACE發(fā)生率較靜脈給藥組顯著降低[7.9%(15/189)vs.20.6%(39/189)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.444，P<0.001)；靜脈給藥組患者發(fā)生上消化道大出血2例、腦卒中2例，冠狀動脈給藥組患者出現(xiàn)上消化道大出血5例、腦卒中2例，見表4。

表4 靜脈給藥組、冠狀動脈給藥組患者隨訪1年心血管不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of incidences of MACE after 1 year of follow-up between the intravenous administration group and the coronary arterial administration group[cases(%)]

2.4 Logistics回歸分析MACE發(fā)生的相關(guān)因素

多變量Logistics回歸分析結(jié)果表明，冠狀動脈注射替羅非班是STEMI患者PCI術(shù)后1年發(fā)生MACE的獨立保護因素(OR=0.423，95%CI=0.190～0.943，P=0.036)，見表5。

表5 Logistics回歸分析STEMI患者PCI術(shù)后1年發(fā)生MACE的相關(guān)因素Tab 5 Logistics regression analysis on related factors of MACE in STEMI patients at 1 year after PCI

3 討論

根據(jù)血管擴張和抗血栓作用，目前有幾種治療方法可用于改善STEMI患者的冠狀動脈再灌注損傷。傳統(tǒng)的球囊擴張方法使形成的微血栓進入罪犯血管的遠(yuǎn)端，不能阻止血小板活化引起的持續(xù)血栓[8]。活性血小板的聚集在栓塞形成中起著關(guān)鍵作用[9]。GPI Ⅱb/Ⅲa能阻斷最終的血小板聚集途徑，并抑制血小板活化和黏附[10]。替羅非班是一種具有高選擇性和短效藥理學(xué)的GPI[11]。PCI期間，直接冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可增加局部藥物濃度和冠狀動脈流量。在大鼠模型中，MVO后替羅非班給藥，可通過心肌內(nèi)皮一氧化氮活性調(diào)節(jié)機制保護微血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能完整性。冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班提高了作用部位的藥物濃度，導(dǎo)致血小板和內(nèi)皮受體結(jié)合增加。GPI以溶解血小板聚集物為基礎(chǔ)，STEMI患者血小板受體的增加與心肌灌注的改善相關(guān)[12]。以上是冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班改善MVO的作用機制，其作用是獲得與靜脈途徑相比較更高的GPI濃度。

本研究結(jié)果表明，冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可以減少MVO，與之前的研究結(jié)果一致。Akpek等[13]的研究結(jié)果表明，冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班患者PCI后的TIMI較對照組顯著改善。Basuoni等[14]的研究結(jié)果表明，與靜脈途徑給藥比較，冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班治療STEMI的心肌再灌注更強、梗死面積更小，MVO發(fā)生率明顯更低。但在本研究中，兩組患者間TIMI分級的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？赡苁怯捎赥IMI比CMR更依賴于主觀判斷。此外，本研究結(jié)果顯示，與靜脈給藥組相比，冠狀動脈給藥組患者的心肌灌注指數(shù)、峰值縱向應(yīng)變均顯著改善。

與靜脈注射相比，冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可通過降低MVO發(fā)生率來改善左心室重構(gòu)。研究結(jié)果表明，MVO的缺失預(yù)示著更多的逆向左心室重構(gòu)，MVO的存在是左冠狀動脈給藥組左心室重構(gòu)的獨立預(yù)測因子[15-16]。Bodi等[17]的研究納入了507例患者，1周CMR結(jié)果顯示，同步性非擴張性MVO和非擴張性梗死面積的存在最能預(yù)測逆向重構(gòu)。逆向重構(gòu)與較低程度的水腫、出血、梗死面積和MVO有關(guān)，并且有更高的心肌挽救指數(shù)。研究結(jié)果表明，MVO的存在預(yù)示著基線和隨訪LVEF的降低，并且MVO患者的隨訪結(jié)果顯示其左心室容積更大，與左心室重構(gòu)增加一致。一些研究結(jié)果表明，MVO與梗死面積有很強的相關(guān)性。MVO是左心室舒張末期容積和LVEF的一個較好的獨立預(yù)測因子[17]。

研究結(jié)果表明，早期和完全再灌注可限制梗死范圍，保護心肌功能，降低死亡率。性質(zhì)較差的動脈血流和MVO會限制罪犯血管再通。由于血小板活化和聚集增強，STEMI患者PCI期間MVO仍然普遍存在[18]。血小板聚集抑制不足與STEMI患者PCI圍手術(shù)期MVO和心血管不良事件增加相關(guān)。本研究結(jié)果表明，冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班后發(fā)生MACE的可能性是靜脈注射替羅非班的0.423倍(OR=0.423)，提示替羅非班冠狀動脈內(nèi)給藥可使死亡率和靶血管重建降低，并可減少復(fù)發(fā)性梗死發(fā)病率。另一項研究結(jié)果表明，冠狀動脈內(nèi)注射GPI Ⅱb/Ⅲa對東亞STEMI患者有益處，可降低短期死亡率、再梗死率和改善心臟功能[19]。

綜上所述，與靜脈注射替羅非班相比，替羅非班冠狀動脈內(nèi)給藥可顯著改善STEMI患者PCI術(shù)后6個月內(nèi)MVO發(fā)生率和左心室重構(gòu)，并降低術(shù)后1年MACE發(fā)生率。