偏頭痛與腸易激綜合征發(fā)病相關(guān)性：一項(xiàng)基于觀察性研究的Meta分析

陳星宇，陸文婷，胡偉尚，倪夕秀，余 陽，羅月紅，趙 凌

偏頭痛是一種致殘性原發(fā)性頭痛，臨床特征主要為復(fù)發(fā)性單側(cè)搏動性頭痛，且常伴有腹瀉、便秘、消化不良等胃腸道癥狀。根據(jù)2017年中國頭痛疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，自1990-2017年間，中國偏頭痛的患病率增加了34.9%，目前在中國人口中的患病率在10.1%至11.7%之間，在女性中更為常見[1,2]。腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）是一種慢性致殘性功能性腸道疾病，多以腹部不適、排便習(xí)慣改變、大便性狀異常為主要特征，其在一般人群中患病率約在在7%到16%之間，在女性和年輕人中最為常見[3]。

偏頭痛與胃腸道疾病關(guān)系密切。2017年一項(xiàng)研究[4]顯示，偏頭痛與功能性消化不良、IBS以及腹型偏頭痛三種胃腸道疾病存在顯著的相關(guān)性。IBS與偏頭痛有許多相似的特征，如：女性患病風(fēng)險(xiǎn)高，常有家族病史，常由誘因引發(fā)，與精神因素相關(guān)等[5]。分析偏頭痛與腸易激綜合征的關(guān)聯(lián)可能是進(jìn)一步完善偏頭痛及IBS發(fā)病機(jī)制、指導(dǎo)治療新方向的關(guān)鍵所在。本研究采用Meta分析方法對已發(fā)表的相關(guān)觀察性研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在確定偏頭痛患者和健康對照組中IBS的發(fā)病情況，以確定偏頭痛是否是IBS的風(fēng)險(xiǎn)因素，為揭示偏頭痛的病理生理機(jī)制提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：選擇探討偏頭痛與腸易激綜合征發(fā)病率關(guān)系的觀察性研究，包括隊(duì)列研究、病例對照研究、橫斷面研究；②研究對象：研究對象為人群，需以偏頭痛患病為暴露因素，以IBS患病為結(jié)局；③干預(yù)措施：將偏頭痛患者與未患偏頭痛的對照組人群進(jìn)行對比；④結(jié)局指標(biāo)：暴露于偏頭痛的人群較非暴露于偏頭痛人群的IBS患病風(fēng)險(xiǎn)，以O(shè)R、RR、HR等形式表示，或提供足夠的數(shù)據(jù)以計(jì)算OR值。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究無對照組，未報(bào)告偏頭痛患者的IBS患病率或未提供足夠的數(shù)據(jù)以支撐計(jì)算；②原始文獻(xiàn)未報(bào)告明確的試驗(yàn)方法，質(zhì)量較低，不能準(zhǔn)確界定偏頭痛與頭痛的區(qū)別；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及無法獲得原文的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 使用計(jì)算機(jī)檢索各類中外電子數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、Embase、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WFSD）。檢索時(shí)限設(shè)定為從建庫至2020年12月10日。應(yīng)用MeSH主題詞表作為搜索詞參考，中文檢索詞包括：偏頭痛、頭痛、腸易激綜合征、腸躁癥等；英文檢索詞包括：Migraine dis?orders；Headache；Irritable Bowel Syndrome；Irritable co?lon。研究同時(shí)對相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行拓展檢索、對相關(guān)主題的期刊進(jìn)行手工檢索，以擴(kuò)大搜索結(jié)果的范圍。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取與研究質(zhì)量分析 兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取工作，研究員使用Endnote軟件合并數(shù)據(jù)庫搜索結(jié)果，并刪除重復(fù)的文章，研究員通過獨(dú)立瀏覽題目、摘要及全文確定相關(guān)文獻(xiàn)，如遇分歧則通過討論或由第3位研究者決定是否納入。每項(xiàng)納入研究均記錄基本信息、參與者概況、疾病定義、結(jié)局指標(biāo)四個(gè)部分。基本信息包括：納入研究、研究地區(qū)、設(shè)計(jì)類型；受試者概況包括：受試者人數(shù)、年齡范圍；疾病定義包括：偏頭痛與IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；結(jié)局指標(biāo)包括：偏頭痛組總?cè)藬?shù)；IBS組總?cè)藬?shù)；共病患者人數(shù)；偏頭痛患者較非偏頭痛患者的IBS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（newcastle-otta?wa scale,NOS）對隊(duì)列研究、病例對照研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，通常認(rèn)為文獻(xiàn)評價(jià)在0～3分為低質(zhì)量研究，4～6分為中等質(zhì)量研究，7～9分為高質(zhì)量研究；采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（agency for health?care research and quality,AHRQ）推薦的橫斷面研究量表對橫斷面研究進(jìn)行質(zhì)量評估，評估標(biāo)準(zhǔn)定義為：若答案為“低風(fēng)險(xiǎn)”，則記1分，0～3分為低質(zhì)量，4～6分為中等質(zhì)量，7～9分為高質(zhì)量[6]。在提取資料及質(zhì)量分析后兩名研究者進(jìn)行交叉核對，如遇分歧則通過討論或由第3位研究者決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究使用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對符合條件的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，通過納入的隊(duì)列研究[7,8]可推算出偏頭痛患者發(fā)生IBS的發(fā)病率＜10%，可將OR與RR視為近似可等，且HR與RR的估計(jì)效應(yīng)值近似，因此采用OR及其95%CI將納入的效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行合并[9]。對最終納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2指數(shù)判斷（I2＜25%視作無異質(zhì)性；25%≤I2＜50%，異質(zhì)性低；50%≤I2＜75%，異質(zhì)性中；I2≥75%，異質(zhì)性高，若不大于50%，其異質(zhì)性可以接受）。異質(zhì)性不明顯時(shí)（I2＜50%），研究將采用固定效應(yīng)模型以計(jì)算合并效應(yīng)尺度，當(dāng)檢測到顯著異質(zhì)性（I2≥50%）時(shí)，將采用隨機(jī)效應(yīng)模型以計(jì)算合并效應(yīng)尺度，并使用“去除單項(xiàng)研究法”進(jìn)行敏感性分析，同時(shí)通過對研究類型、研究區(qū)域進(jìn)行亞組分析以調(diào)查異質(zhì)性的可能來源。若納入文獻(xiàn)數(shù)量大于10篇，將通過漏斗圖對稱性來評估納入研究是否有發(fā)表偏倚。若異質(zhì)性無法控制，將只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過檢索各個(gè)數(shù)據(jù)庫共獲得1195篇文獻(xiàn)，其中英文1150篇，中文45篇，通過標(biāo)題、摘要、全文逐層剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入10項(xiàng)研究：病例-對照研究2項(xiàng)、隊(duì)列研究2項(xiàng)、橫斷面研究6項(xiàng)、英文9項(xiàng)、中文1項(xiàng)。所有研究都以偏頭痛患病為暴露因素，以IBS患病為結(jié)局，在文獻(xiàn)中已給出校正影響因素后的效應(yīng)值或提供足夠的數(shù)據(jù)以計(jì)算OR值，納入研究總?cè)藬?shù)為91198。流程見圖1。

圖1 納入研究流程圖

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

本研究總結(jié)了1997年至2018年2月間進(jìn)行的10項(xiàng)觀察性研究的結(jié)果，研究類型包括橫斷面研究、病例-對照研究及隊(duì)列研究。采用NOS量表對病例對照研究及隊(duì)列研究進(jìn)行評價(jià)，采用AHRQ量表對橫斷面研究進(jìn)行評價(jià)，研究質(zhì)量多為中低水平，NOS得分平均為5.5分，AHRQ得分平均為3.8分?；咎卣骷熬唧w結(jié)果見表1。

表1 納入研究基本特征及質(zhì)量評價(jià)得分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 偏頭痛與IBS發(fā)病的相關(guān)性 對最終納入的10項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示異質(zhì)性較高（I2=76%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。從10項(xiàng)研究中提取或計(jì)算相關(guān)效應(yīng)量并進(jìn)行合并，結(jié)果顯示偏頭痛患者較無偏頭痛對照組患IBS的風(fēng)險(xiǎn)增加2.38倍（OR=2.38,95%CI:1.92-2.96,P＜0.01），結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

圖2 偏頭痛與IBS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析結(jié)果

2.3.2 敏感性分析 通過逐項(xiàng)剔除研究進(jìn)行敏感性分析，觀察異質(zhì)性變化情況，并分析合并結(jié)果的穩(wěn)定性。分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性始終處于中高，變化不明顯；依次剔除時(shí)剩余文獻(xiàn)的合并效應(yīng)OR值變化范圍為（2.23-2.58），95%CI值的下限均≥1.81，上限均≤3.39，未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異消失情況。因此，可認(rèn)為本研究納入文獻(xiàn)敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健，但須進(jìn)一步通過亞組分析以確定異質(zhì)性來源。

2.3.3 不同研究類型中偏頭痛與IBS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性 按照研究的類型進(jìn)行亞組分析，2項(xiàng)病例對照研究[4,12]異質(zhì)性分析提示無異質(zhì)性（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示偏頭痛增加IBS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=3.07，95%CI:2.52-3.75，P＜0.01）；6項(xiàng)橫斷面研究[10,11,13-16]異質(zhì)性分析提示低異質(zhì)性（I2=48%），使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示偏頭痛增加IBS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.42,95%CI:1.96-2.98,P＜0.01）。2項(xiàng)隊(duì)列研究[7,8]異質(zhì)性分析提示異質(zhì)性高（I2=75%），故不進(jìn)行合并，僅進(jìn)行描述性分析：2項(xiàng)隊(duì)列研究分析結(jié)果都顯示偏頭痛可導(dǎo)致IBS患病率增加，但樣本量與Wu,M.F等的研究有較大差距，且Lau,C.I等的研究納入病人的周期很長，而結(jié)束隨訪的時(shí)間固定，可能會導(dǎo)致樣本間的隨訪時(shí)間差異過大，此與Wu,M.F等的研究中樣本隨訪時(shí)間規(guī)定為7年區(qū)別較大，這可能是兩項(xiàng)隊(duì)列研究合并后異質(zhì)性較大的原因。見圖3。

圖3 不同研究類型中偏頭痛與IBS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

2.3.4 不同研究區(qū)域中偏頭痛與IBS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性 按照研究的區(qū)域進(jìn)行亞組分析，“歐洲”組3項(xiàng)研究[4,10,12]的異質(zhì)性分析提示無異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示偏頭痛增加IBS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=3.08，95%CI:2.54-3.73,P＜0.01）；“亞洲”組6項(xiàng)研究[7,8,13-16]的異質(zhì)性分析提示異質(zhì)性較高（I2=58%），逐項(xiàng)剔除研究進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，剔除Martami,F等的研究后異質(zhì)性降低（I2=43%），“亞洲”組合并效應(yīng)量從“OR=1.87，95%CI:1.71-2.04”變?yōu)椤癘R=1.85,95%CI:1.69-2.02”，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該研究為異質(zhì)性來源，剔除后“亞洲”組合并效應(yīng)量結(jié)果顯示偏頭痛可增加IBS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。具體分析發(fā)現(xiàn)，該項(xiàng)研究得到的效應(yīng)量為“OR=5.16,95%CI:2.07-12.86”，可見其95%置信區(qū)間與“亞洲”組其余各項(xiàng)研究相比明顯較寬，用樣本指標(biāo)估計(jì)總體參數(shù)的可靠性較差，從而導(dǎo)致合并后的異質(zhì)性升高。對僅有1項(xiàng)的“美洲”組研究[11]進(jìn)行描述性分析發(fā)現(xiàn)，納入研究共486人，患偏頭痛人群所患IBS的風(fēng)險(xiǎn)是未患偏頭痛人群的3.23倍（OR=3.23，95%CI:2.07-5.04,P＜0.01）。見圖4。

圖4 不同研究區(qū)域中偏頭痛與IBS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

2.3.5 發(fā)表偏倚 對納入的10個(gè)研究行漏斗圖分析，如圖5所示，基于隨機(jī)效應(yīng)模型的漏斗圖顯示左右明顯不對稱，提示該研究可能存在部分因陰性、或相關(guān)性較弱的結(jié)果未發(fā)表所導(dǎo)致的發(fā)表偏倚。

圖5 偏頭痛與IBS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)漏斗圖

3 討論

本文是第一篇基于觀察性研究探究偏頭痛與IBS發(fā)病關(guān)聯(lián)性的Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，偏頭痛患者患IBS的可能性約為非偏頭痛患者的2.38倍（OR=2.38,95%CI:1.92-2.96,P＜0.01），提示偏頭痛可能是IBS的風(fēng)險(xiǎn)因素。

亞組分析結(jié)果顯示，研究區(qū)域與類型的不同導(dǎo)致了異質(zhì)性的增高?！皻W洲”組3項(xiàng)研究合并效應(yīng)OR值（OR=3.08）較“亞洲”組5項(xiàng)研究合并效應(yīng)OR值（OR=1.85）更高。流行病學(xué)研究顯示，偏頭痛及腸易激綜合征的患病率在歐洲地區(qū)（包括德國、瑞典、法國等）都明顯高于以中國為代表的亞洲國家[17,18]，地區(qū)內(nèi)更高的疾病患病率可能是增加兩類疾病相關(guān)性的重要原因，這可能與不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平差異、疾病就診率及檢出率有關(guān)，目前尚無研究對人種與兩病的相關(guān)性進(jìn)行分析。分析同時(shí)還顯示，病例對照研究組與橫斷面研究組合并異質(zhì)性較低，隊(duì)列研究組合并后異質(zhì)性較高。這可能由于不同隊(duì)列研究進(jìn)行結(jié)果校正的因素、隨訪時(shí)間及隨訪率不同，且樣本量大導(dǎo)致置信區(qū)間較窄，故容易出現(xiàn)方法學(xué)異質(zhì)性及統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，不利于其在Meta分析中進(jìn)行合并處理。描述性分析發(fā)現(xiàn)，兩項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果與橫斷面、病例對照組合并后結(jié)果較為一致，增加了Meta分析的可信度。

本研究以偏頭痛患病為暴露因素，以IBS患病為結(jié)局納入相關(guān)研究。而一項(xiàng)關(guān)于IBS患者與非IBS患者偏頭痛發(fā)生率的大樣本病例對照研究結(jié)果顯示，IBS患者的偏頭痛發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非IBS患者的1.6倍[19]。結(jié)合本研究結(jié)果來看，患有IBS與偏頭痛中的其中一種，都會增加患有另一種疾病的幾率，我們認(rèn)為，偏頭痛與IBS是相互作用，相互影響的關(guān)系，兩者的病理生理機(jī)制具有共同點(diǎn)。多篇納入研究[10,15,16]顯示，情緒障礙可影響偏頭痛的發(fā)生發(fā)展。抑郁、恐慌癥等情緒障礙是偏頭痛患病的風(fēng)險(xiǎn)因素[20]。同時(shí)，IBS也常伴有情緒障礙及心理疾病，腹瀉型IBS常表現(xiàn)為因感到壓力或焦慮情緒而腹瀉，可通過抗抑郁藥及心理療法治療[21]。

“腦-腸-菌軸”通過內(nèi)分泌、神經(jīng)傳導(dǎo)或免疫激活等途徑將中樞神經(jīng)信號與外周腸道的功能和機(jī)制聯(lián)系起來，是實(shí)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)雙向調(diào)節(jié)的重要通路[22,23]。壓力及情緒障礙與菌群失調(diào)相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激因素可激活HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)），刺激下丘腦釋放CRH（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）。CRH不僅可激活增強(qiáng)腸道的敏感性，還可引起腎上腺釋放皮質(zhì)醇，這可能導(dǎo)致腸粘膜屏障被破壞，腸道通透性增加，腸道菌群結(jié)構(gòu)改變[24,25]。腸道菌群的紊亂會導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的生成及細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放，其在腸道中可敏化傳入神經(jīng)末梢，誘發(fā)內(nèi)臟疼痛，并導(dǎo)致胃腸功能的紊亂，從而出現(xiàn)腹痛、腹瀉等IBS癥狀。這些促炎細(xì)胞因子及細(xì)菌內(nèi)毒素同時(shí)可激活三叉神經(jīng)血管激活系統(tǒng)，釋放CGRP等血管活性物質(zhì)，從而引起局部神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致偏頭痛的搏動性疼痛癥狀[26]。

IBS與偏頭痛同屬慢性疾病，Li C等[15]的研究指出，頭痛發(fā)作頻率較高、病程較長的偏頭痛患者，IBS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，提示IBS與偏頭痛慢性化相關(guān)。中樞敏化是偏頭痛慢性化的重要機(jī)制，三叉神經(jīng)血管通路被頻繁激活可導(dǎo)致慢性偏頭痛中樞敏化[27]。腸道的高敏感性是IBS的特征，5-HT在腸內(nèi)的增加及腸道菌群紊亂可導(dǎo)致腸道高敏。腸道的高敏感與中樞敏化可能存在一定聯(lián)系，研究顯示，IBS可增加結(jié)腸內(nèi)嗜鉻細(xì)胞與5-HT的含量，同時(shí)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致中樞c-fos的表達(dá)增加[28]。

因此我們推測，心理壓力與情緒障礙可能是兩病發(fā)病機(jī)制的重要一環(huán)，通過腦-腸軸將兩病相連，偏頭痛的發(fā)展可增加IBS的發(fā)病幾率，IBS的發(fā)生發(fā)展可能增加偏頭痛的慢性化風(fēng)險(xiǎn)。偏頭痛疾病治療上首先要注意對胃腸道癥狀的干預(yù)，并觀察是否合并IBS；其次，對IBS等合并胃腸道疾病進(jìn)行重視與及時(shí)干預(yù)，可在治療過程中采用阿米替林等抗抑郁藥物同時(shí)對兩病進(jìn)行調(diào)節(jié)，避免IBS在診療過程中得不到控制從而促成慢性偏頭痛；最后應(yīng)注意對負(fù)性情緒及焦慮、抑郁等合并情緒障礙的調(diào)節(jié)，依照其嚴(yán)重程度采用藥物治療或心理疏導(dǎo)方法進(jìn)行干預(yù)，以控制偏頭痛及其合并癥的發(fā)生發(fā)展。

本研究仍存在一定不足，首先，研究的質(zhì)量總體較低，部分納入研究未對混雜因素校正分析，對本研究所得出的觀點(diǎn)支撐不足；此外，本研究存在一定的發(fā)表偏倚，提示納入文獻(xiàn)數(shù)量仍有不足，并存在一定陰性結(jié)果未發(fā)表，降低了研究結(jié)果的可信度。目前的證據(jù)表明，偏頭痛可能是IBS發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素，有必要在偏頭痛的診療過程中加強(qiáng)對IBS的預(yù)防，但仍需更多高質(zhì)量的大樣本研究以支持。