多序列磁共振聯(lián)合1H-MRS及DWI評價(jià)乳腺癌新輔助化療的療效

丁偉偉，丁 峰，李 莉，陳 兵，楊 蔚，李春花，王 亮

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科，銀川 750004；2.銀川市第一人民醫(yī)院放射科，銀川 750001）

基于乳腺癌綜合治療的個(gè)體化、規(guī)范化的推廣應(yīng)用，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）已成為局部進(jìn)展期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療原則，為避免長期使用不敏感藥物或敏感藥物療程不足等治療效果的發(fā)生，NACT期間往往采用無創(chuàng)影像學(xué)檢查來監(jiān)測治療效果。其中，乳腺M(fèi)RI不僅能提供乳腺良/惡性病變的形態(tài)學(xué)信息，而且磁共振成像動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（dynamic contrast enhancement，DCE-MRI）可定量分析乳腺腫瘤組織血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)；磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）的高敏感性能反映出組織內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)變化信息；磁共振波譜分析（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）可動(dòng)態(tài)監(jiān)測瘤灶膽堿復(fù)合物（tCho）代謝水平等。鑒于上述MRI優(yōu)勢，使得乳腺癌的早期篩查、TNM分期、療效評估、術(shù)后殘留和假體評估得以實(shí)現(xiàn)[1-2]。因此，評價(jià)各種檢查序列應(yīng)用優(yōu)勢，積極優(yōu)化、簡化MRI多序列組合方式，高效發(fā)揮乳腺M(fèi)RI價(jià)值具有重要意義。本研究聯(lián)合DCE、1H-MRS、DWI技術(shù)來評估乳腺癌患者NACT中的療效，探討該組合方式評價(jià)乳腺癌NACT的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月—2019年12月單發(fā)性乳腺癌女性患者67例（67個(gè)病灶均為單發(fā)性乳腺癌），符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，患者NACT前均行增強(qiáng)MRI檢查，并經(jīng)穿刺活檢病理學(xué)確診為乳腺癌，所有病例均接受4～6個(gè)療程的NACT，化療結(jié)束后增強(qiáng)MRI檢查評估臨床治療效果，后行乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后病理均確診乳腺癌。乳腺癌NACT前患者基本臨床特征分布見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）患者均為單發(fā)性乳腺癌；（2）NACT前后自愿接受DCE-MRI、DWI與1H-MRS檢查；（3）患者均行NACT 4～6個(gè)療程；（4）對本研究知情，且簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床資料不完整者；（2）不能堅(jiān)持化療4～6個(gè)療程者；（3）伴隨精神類疾病或智力障礙，無法配合醫(yī)師檢查者。

1.4 檢查方法

采用美國GE Signal HDxt 1.5T超導(dǎo)磁共振掃描儀檢查。MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描檢查方法采用GE Signa HDxt 1.5T掃描儀，8通道乳腺相控陣線圖，俯臥位，使雙乳自然下垂，雙上肢伸直過頭。平掃常規(guī)成像序列：橫軸位T2WI快速自旋回波序列、橫軸位T1WI自旋回波序列；軸位彌散加權(quán)成像（DWI）：彌散敏感因子（b）選擇1000 s·mm2或500 s·mm2：TE回波序，TR5000 ms，厚度5.0 mm，間隔1.5 mm；矢狀位脂肪抑制自旋回波序列：TE 85 ms，TR4740 ms，厚度4.0 mm，間隔0.4 mm；冠狀位STIR序列：TE 42 ms，厚度6.0 mm，間隔0.5 mm；FOV盡量包含腋下。1H-MRS掃描：1H-MRS采集前先進(jìn)行勻場和水抑制，利用點(diǎn)分頻譜序列進(jìn)行圖像采集，感興趣區(qū)域選擇為腫瘤非壞死區(qū)，一般設(shè)置為10 mm3，并且多點(diǎn)取平均值，與正常組織區(qū)相對照，以減少對實(shí)驗(yàn)的影響。增強(qiáng)掃描：對比劑為Gd-DTPA（通用電氣藥業(yè)有限公司，上海），劑量為0.1~0.2 mmol·kg-1，靜脈團(tuán)注。注藥前，先掃描蒙片，注藥后直接掃描，時(shí)間約為10 min，掃描結(jié)束后用Functool SER做動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線后處理。

表1 乳腺癌NACT前患者基本臨床特征分布

1.5 圖像處理

GE ADW 4.5工作站處理圖像，由專門從事乳腺影像診斷的兩名高年資主治及以上放射科醫(yī)師進(jìn)行MRI圖像分析、測量。如遇意見不統(tǒng)一，由第3位醫(yī)師進(jìn)行復(fù)核，直至意見統(tǒng)一。主要進(jìn)行以下圖像分析：（1）腫瘤化療前后體積變化：測量NACT前和治療后乳腺腫瘤病灶，包括前后徑、左右徑、上下徑，單位為mm；（2）測量與繪制時(shí)間-信號曲線（time-signal intensity curve，TIC）：Ⅰ型為持續(xù)型，特點(diǎn)為時(shí)間內(nèi)信號曲線逐漸增加；Ⅱ型為平臺(tái)型，特點(diǎn)為信號強(qiáng)度早期迅速達(dá)到峰值，維持該水平形成了中期及晚期的平臺(tái)特征；Ⅲ型為廓清型，特點(diǎn)為早期信號逐漸增加，信號達(dá)到峰值后開始降低；（3）測量表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）：選擇癌灶最大層面，DWI圖像信號最亮區(qū)域手動(dòng)選擇感興趣區(qū)（ROI），實(shí)質(zhì)部分面積不低于5個(gè)體素，然后計(jì)算ADC值；（4）膽堿復(fù)合物（tCho）：選擇興趣區(qū)相對平穩(wěn)基線并記錄主要代謝物波峰，進(jìn)行1H-MRS分析，以3.24 ppm處是否出現(xiàn)波峰為判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例或%表示，組間比較行卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 NACT前后病灶徑線及ADC值的變化

所有患者術(shù)后經(jīng)病理學(xué)證實(shí)均為乳腺惡性病變，共計(jì)67個(gè)病灶，其中浸潤性導(dǎo)管癌38個(gè)，浸潤性小葉癌14例，黏液腺癌5個(gè)，乳頭狀癌3個(gè)，其他癌（包括炎性乳癌、分泌性癌、髓樣癌）7個(gè)。NACT治療后，67個(gè)病灶均有不同程度的體積減小，向心性體積縮小的有42個(gè)，不規(guī)則樹枝樣縮小的有25個(gè)。其中，形態(tài)規(guī)則、邊界較清晰的病灶多呈向心性縮小，而不規(guī)則者多表現(xiàn)為樹枝樣縮小。病灶的上下徑、左右徑、前后徑均較治療前減?。≒均＜0.001），ADC值較治療前升高（P＜0.001），見表2。乳腺癌NACT前后病灶上下、左右、前后徑線及ADC的MRI圖像見圖1。

2.2 乳腺癌NACT前后強(qiáng)化曲線、膽堿峰的變化情況

NACT前病灶強(qiáng)化特征以Ⅲ型TIC曲線為主（占53.7%），經(jīng)NACT后多變化為Ⅰ型和Ⅱ型（分別占31.3%、47.8%）。且治療后I型強(qiáng)化曲線人數(shù)較治療前增多、III型強(qiáng)化曲線人數(shù)較化療前較少（P＜0.001）；Ⅱ型強(qiáng)化曲線人數(shù)治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.60）；治療前，測量膽堿峰升高病例58例（9例未測出膽堿峰），治療后膽堿峰升高病例13例，治療后膽堿峰升高較治療前減少（P＜0.001），見表3、見圖2。

表2 乳腺癌NACT前后病灶上下、左右、前后徑線及ADC的變化（n=67）

圖1 乳腺癌NACT前后病灶上下、左右、前后徑線及ADC的MRI圖像

表3 乳腺癌NACT前后強(qiáng)化曲線、膽堿峰變化［例（%）］

3 討論

目前，臨床已廣泛應(yīng)用NACT治療乳腺癌，可起到術(shù)前縮小癌灶、降低TNM分期，提高術(shù)中全面切除概率等有利作用；對于部分無法采取手術(shù)切除的患者，NACT可實(shí)現(xiàn)保乳目的，且能提高患者生存率和生存質(zhì)量。然而，臨床實(shí)踐中受個(gè)體差異、腫瘤病理類型等因素影響，NACT效果存在不穩(wěn)定性，可能會(huì)誤判NACT效果，最終延誤手術(shù)時(shí)機(jī)。適時(shí)選擇合適的無創(chuàng)影像學(xué)檢查評估NACT效果具有重要意義。

在選取的67個(gè)病灶中，對經(jīng)NACT前后乳腺癌腫塊的形態(tài)、大?。ㄇ昂?、左右、上下徑線）、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線、ADC值和1H-MRS的膽堿峰等參數(shù)進(jìn)行研究，均有顯著改變。42例癌灶向心性體積縮小，25例不規(guī)則樹枝樣縮小，其中形態(tài)規(guī)則、邊界較清晰的病灶多呈向心性縮小，而不規(guī)則者多表現(xiàn)為樹枝樣縮小。通過檢測癌灶的徑線來評價(jià)化療的療效，均表明化療后病灶較化療前明顯縮小。相關(guān)研究證實(shí)MRI測量化療后殘留癌灶大小準(zhǔn)確性較高[3-4]。

NACT治療前后不僅乳腺癌腫塊體積有所改變，腫瘤強(qiáng)化特征、細(xì)胞外間隙以及血管通透性也有所改變。本研究的67個(gè)惡性病灶中，NACT前病灶強(qiáng)化特征以Ⅲ型TIC曲線為主，經(jīng)NACT后多變化為Ⅰ型和Ⅱ型。乳腺M(fèi)RI影像學(xué)診斷結(jié)果與術(shù)后病理學(xué)診斷高度一致，MRI測量所得的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線和腫瘤體積在NACT前后均與NACT前后病理表現(xiàn)相吻合[5-7]，本研究提示增強(qiáng)MRI的此種序列組合方式對乳腺癌的NACT效果具有很好的評估價(jià)值。

相關(guān)研究[8]提示，在1H-MRS波譜中膽堿波峰的出現(xiàn)和升高是診斷乳腺惡性腫瘤的重要依據(jù)。膽堿峰異常升高是因惡性腫瘤增殖速度快導(dǎo)致膽堿的合成和分解代謝活躍所引起。本次研究出現(xiàn)膽堿峰升高的發(fā)生率也由86.6%降至19.4%。這也與相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)MRS對乳腺癌診斷的特異性在88%左右基本吻合[9]。辛德友等[10]研究提出，聯(lián)合應(yīng)用1H-MRS和DCE-MRI對乳腺癌定性診斷，明顯提高了靈敏度和準(zhǔn)確率。本研究結(jié)果顯示，1H-MRS與乳腺病灶體積關(guān)系密切，最大徑線小于1.0 cm的腫塊，基本測不到膽堿峰，這可能與MRI空間分辨力相對較低有關(guān)，部分病理類型的乳腺癌不容易測到膽堿峰，本組病例中有2例炎性乳癌、1例浸潤性癌伴壞死和2例黏液癌均未檢測到膽堿峰。

圖2 乳腺癌NACT前后強(qiáng)化曲線、膽堿峰的MRI圖像

DWI在分子水平顯示，在生理和病理狀態(tài)下組織結(jié)構(gòu)信息和水分子擴(kuò)散動(dòng)態(tài)，利于掌握組織含水量變化相關(guān)的形態(tài)學(xué)變化，以及早期的生理學(xué)變化。NACT中的細(xì)胞毒性藥物改變了細(xì)胞膜通透性和完整性，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，凋亡細(xì)胞密度減小，細(xì)胞外間隙增加，從而使得腫瘤組織內(nèi)水分子擴(kuò)散速率增大，ADC值也隨之發(fā)生改變。本研究提示病灶在化療前后其感興趣區(qū)域ADC值變化顯著，說明不同化療效果患者DCEMRI定量參數(shù)、DWI ADC存在顯著區(qū)別[11]。

本研究結(jié)果表明，MRI具有極高的乳腺癌軟組織分辨力，能實(shí)現(xiàn)多參數(shù)、多方位掃描成像，可彌補(bǔ)其他檢查手段不足之處。但同樣也存在一定的局限性，比如，DWI受呼吸和心跳運(yùn)動(dòng)影響會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影，小的癌塊（長徑<1 cm）均測不到膽堿峰，該現(xiàn)象是由于1H-MRS受乳腺病灶體積及周圍正常腺體的影響。隨著乳腺癌NACT后病灶縮小，ADC值升高、TIC III型有變化為Ⅰ型和Ⅱ型的趨勢，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12]。因此，MRI技術(shù)在評價(jià)化療后效果時(shí)，宜聯(lián)合運(yùn)用多種方法，為臨床實(shí)踐提供更為全面與準(zhǔn)確的影像學(xué)信息。而聯(lián)合DWI、1H-MRS和DCE-MRI方法在評估乳腺癌中具有良好的應(yīng)用前景。

綜上所述，NACT可明顯提高乳腺癌治療效果，聯(lián)合DWI、1H-MRS和DCE-MRI技術(shù)可精準(zhǔn)評估NACT前后乳腺癌組織變化特點(diǎn)，可清晰、準(zhǔn)確地顯示癌灶的位置、形態(tài)、大小及鄰近組織的變化情況，為臨床準(zhǔn)確評估化療療效和手術(shù)策略提供依據(jù)。