中藥定向透藥聯(lián)合滋膵蠲痹方治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究

陳見紡,張 藝,胡春平,馮珍鳳,劉曼曼,師金娟,沈怡華,姜 健,嚴(yán) 軍

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201800)

痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變是一種由糖尿病或糖尿病前期導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變[1]，患者以神經(jīng)性疼痛為主要特征，疼痛通常被描述為不舒服的麻刺感、衣物碰觸后的異常疼痛，以及燒灼樣、電擊樣、刀割樣的刺痛及銳痛，常見于雙足和雙腿，偶爾會(huì)蔓延至全腿甚至雙手，多于夜間發(fā)作[2]。痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生率高，調(diào)查發(fā)現(xiàn)約50%的糖尿病和13%的糖耐量受損患者出現(xiàn)疼痛，其中1/3患者需要借助輔助工具行走，超過(guò)50%的患者同時(shí)存在睡眠障礙[3-4]，嚴(yán)重影響其正常生理和精神狀態(tài)，甚至出現(xiàn)焦慮、抑郁，降低其生活質(zhì)量和工作能力，給患者帶來(lái)長(zhǎng)期生活負(fù)擔(dān)，及早地治療有助于改善其整體生活質(zhì)量。 該病是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題，但尚無(wú)確切的特效藥物。中醫(yī)藥在治療這種疾病方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，本研究觀察了中藥透藥聯(lián)合滋膵蠲痹方口服治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的療效，旨在為該病的治療尋找新的方法，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2011年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《糖尿病中醫(yī)防治指南》[5]中糖尿病周圍神經(jīng)病變“氣虛血瘀證”的標(biāo)準(zhǔn)。②西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]中糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合《痛性周圍神經(jīng)病的診斷和治療共識(shí)》[7]痛性周圍神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床表現(xiàn)以雙下肢周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鳎荒挲g18～75歲，性別不限；血糖控制良好：空腹血糖(FPG)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≤10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7.5%；近1個(gè)月未接受過(guò)中藥湯劑及針灸治療；患者均對(duì)研究知情同意，且簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)相關(guān)檢查證實(shí)由感染、化學(xué)物質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)障礙等引起的周圍神經(jīng)病變者；近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥及嚴(yán)重感染、肢端破潰、壞疽者；下肢水腫或患有皮膚病者；精神疾病、智力障礙者和妊娠期婦女；合并嚴(yán)重心腦血管疾病，肝腎功能異常、惡性腫瘤者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)χ委熕幬?包括治療藥物和對(duì)照藥物)過(guò)敏者；安裝心臟起搏器者。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) 入選后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；研究過(guò)程中依從性差，隨意變更治療方案，不能遵從試驗(yàn)要求進(jìn)行治療者。

1.5一般資料 選取2018年1月—2020年1月上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者120例，采用隨機(jī)對(duì)照的設(shè)計(jì)方法將患者分為對(duì)照組、中藥組、透藥組及聯(lián)合組，每組30例。其中對(duì)照組29例(1例脫落)、中藥組28例(2例脫落)、透藥組30例(無(wú)脫落)、聯(lián)合組27例(3例脫落)完成研究，4組患者性別、年齡、病程及HbA1c 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。本研究經(jīng)上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(上海嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)2019倫理審查023號(hào))。

表1 4組痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者基線資料比較

1.6治療方法 全部受試者均按照糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療原則綜合治療，包括飲食、運(yùn)動(dòng)及降糖藥物治療，并且給予硫辛酸注射液(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066706)0.45 g加入生理鹽水250 mL中靜脈滴注，1次/d。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予生理鹽水透藥治療及加巴噴丁膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030662)口服(0.3 g/次，3次/d)。中藥組給予生理鹽水透藥治療及滋膵蠲痹方口服(組方：黃芪15 g 、桂枝10 g、生地黃10 g、山藥15 g、白芍10 g、山茱萸10 g、鬼箭羽10 g、川芎10 g、雞血藤15 g、地龍10 g、延胡索15 g、木瓜15 g、川牛膝6 g，治療，每日1劑，水煎，早晚餐后1 h各服150 mL)。透藥組給予中藥透藥治療，基礎(chǔ)方由透骨草、伸筋草、桑枝、桂枝、刺五加、沒(méi)藥、當(dāng)歸、赤芍組成，采用中藥定向透藥治療儀(YZB/蘇0438-2012，南京鼎世醫(yī)療器械有限公司)給藥。參數(shù)設(shè)置：選擇導(dǎo)入模式；選擇處方：藥物導(dǎo)入治療，設(shè)定操作時(shí)間30 min，再根據(jù)患者對(duì)電流強(qiáng)度的耐受性調(diào)節(jié)流量(流量控制在16～32 mA)，操作過(guò)程中隨時(shí)詢問(wèn)患者感覺和觀察局部皮膚情況；取穴：三陰交、陰陵泉；根據(jù)病情選取其中1～2個(gè)穴位，交替使用；每次治療30 min，每日2次。聯(lián)合組：采用透藥組中藥透藥治療聯(lián)合滋膵蠲痹方口服。4組均住院治療2周，出院后停用硫辛酸注射液，繼續(xù)其余治療方案8周。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1疼痛評(píng)分 治療前后采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)對(duì)患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，以0～2分為無(wú)疼痛，3～5分為輕度疼痛，6～8分為疼痛尚能耐受，>8分為強(qiáng)烈的疼痛。

1.7.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后檢測(cè)患者FPG、2hPG、果糖胺(FMN)水平。

1.7.3神經(jīng)傳導(dǎo)速度 治療前后采用肌電圖測(cè)量患者雙側(cè)腓淺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度及動(dòng)作電位振幅。

1.7.4臨床療效 治療10周評(píng)估2組臨床療效。顯效：臨床癥狀消失或明顯減輕，VAS評(píng)分下降率為80%，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增快5.0 m/s以上；有效：臨床癥狀減輕，VAS評(píng)分下降率為20%～80%，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增快4.9 m/s 以下；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，VAS評(píng)分下降率為20%，肌電圖如前無(wú)變化。

2 結(jié) 果

2.14組治療前后疼痛VAS評(píng)分比較 4組治療后VAS評(píng)分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；治療后聯(lián)合組VAS評(píng)分均明顯低于其他3組(P均<0.05)，透藥組和中藥組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 4組痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后VAS評(píng)分比較分)

2.24組治療前后血糖及FMN水平比較 4組治療后FPG、2hPG、FMN水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)；治療后聯(lián)合組FPG、2hPG、FMN水平均明顯低于其他3組(P均<0.05)，中藥組和透藥組各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 4組痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后血糖及FMN水平比較

2.34組治療前后雙側(cè)腓淺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度及振幅比較 4組治療后腓淺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度均較治療前增快(P均<0.05)，動(dòng)作電位振幅較治療前增大(P均<0.05)；治療后聯(lián)合組腓淺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度均明顯快于其他3組(P均<0.05)，動(dòng)作電位振幅均明顯大于其他3組(P均<0.05)；透藥組和中藥組腓淺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度均明顯快于對(duì)照組(P均<0.05)，動(dòng)作電位振幅均明顯大于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 4組痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后腓淺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度及動(dòng)作電位振幅比較

2.44組臨床療效比較 對(duì)照組總有效率為58.6%，中藥組為71.4%，透藥組為73.3%，聯(lián)合組為85.2%。聯(lián)合組、透藥組、中藥組臨床總有效率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，聯(lián)合組總有效率雖高于透藥組、中藥組，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

表5 4組痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療10周后臨床療效比較

3 討 論

痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變形成的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，可能是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，但至今未闡明。近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)性研究已經(jīng)從針對(duì)特定失調(diào)途徑(如多元醇途徑通量增加、PKC途徑、AGEs 增加、血管損傷和氧化應(yīng)激)發(fā)展到了新的時(shí)代，目前的研究機(jī)制主要圍繞高血糖、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂等因素所導(dǎo)致的施萬(wàn)細(xì)胞病變、膠質(zhì)-軸突通訊的損害和神經(jīng)穩(wěn)態(tài)的失衡，最終導(dǎo)致纖維丟失、神經(jīng)變性以及疼痛的產(chǎn)生[8]。該病應(yīng)在穩(wěn)定而理想的控制血糖基礎(chǔ)上進(jìn)行對(duì)因和對(duì)癥治療。對(duì)因治療包括控制血糖、修復(fù)神經(jīng)、抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)及代謝紊亂等，但療效有限；對(duì)癥處理主要針對(duì)疼痛，目前使用抗驚厥藥如加巴噴丁、三環(huán)類抗抑郁藥阿咪替林、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑帕羅西丁、類罌粟堿曲馬多等，但這些藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且此類藥物普遍價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，因此越來(lái)越多的眼光投向了中醫(yī)中藥的治療。

中醫(yī)學(xué)古籍中并無(wú)糖尿病周圍神經(jīng)病變對(duì)應(yīng)的病名，但其出現(xiàn)的肢體疼痛、麻木、發(fā)涼、肌肉萎縮、肢體痿廢等表現(xiàn)在古籍中均有描述，目前中醫(yī)學(xué)常將其歸屬于“消渴”繼發(fā)的“血痹”“麻木”“痿證”范疇。國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司2011年發(fā)布的《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案及臨床路徑》中將糖尿病周圍神經(jīng)病變命名為“消渴痹證”，痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變即屬于“消渴痹證”范疇。本病雖繼發(fā)于消渴,但病理機(jī)制又有特殊性。消渴者多因先天稟賦不足、飲食失節(jié)、情志失調(diào)或久病不愈等損傷脾胃致氣血津液生化乏源，形成氣陰兩虛的病理基礎(chǔ)。消渴病日久氣虛行舟無(wú)力，陰虛則無(wú)水行舟，導(dǎo)致瘀血，瘀血不僅是本病的病理產(chǎn)物，又作為新的致病因素促進(jìn)疾病的進(jìn)展。著名醫(yī)家祝諶予先生于19世紀(jì)80年代即首提糖尿病瘀血理論[9]，認(rèn)為血瘀是消渴病各種并發(fā)癥形成過(guò)程中的一個(gè)主要因素。仝小林等[10]認(rèn)為瘀血阻絡(luò)、絡(luò)脈損傷存在于消渴病的各個(gè)階段，是其諸多并發(fā)癥的根源。痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)中四末刺痛，且痛處固定不移、夜間痛甚等特征，與瘀阻脈絡(luò)甚為契合，所以糖尿病周圍神經(jīng)病變病理性疼痛與瘀血內(nèi)生、痹阻脈絡(luò)相關(guān)，具有本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，其氣陰虧虛為本虛，血瘀脈絡(luò)為標(biāo)實(shí)，病位在肌膚、筋肉、脈絡(luò)。

中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《糖尿病中醫(yī)防治指南(2007版)》提出糖尿病周圍神經(jīng)病變基本病因即“氣不至則麻、血不榮則木、氣血失充則痿”[11], 糖尿病神經(jīng)病變病理性疼痛則是此基礎(chǔ)上形成了邪痹于內(nèi)不得出而“不通則痛”，因此治療應(yīng)益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)。滋膵蠲痹湯即根據(jù)這一指導(dǎo)思想而設(shè)，此方以張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》之“滋膵飲”合張仲景《金匱要略》 之“黃芪桂枝五物湯”為基礎(chǔ)，配伍雞血藤、鬼箭羽、川芎、地龍、木瓜、延胡索、川牛膝而成。其中生地黃、山藥、山茱萸滋腎清熱，補(bǔ)益脾肺；桂枝本散風(fēng)寒而溫經(jīng)通痹，配伍黃芪，益氣溫陽(yáng)，和血通絡(luò)；芍藥養(yǎng)血和營(yíng)，與桂枝相伍則調(diào)和營(yíng)衛(wèi)；加延胡索、川牛膝、川芎活血祛瘀、行氣止痛；鬼箭羽、木瓜、雞血藤補(bǔ)血舒筋，蠲痹通絡(luò)；加地龍熄風(fēng)通絡(luò)；全方共奏益氣養(yǎng)陰、舒筋活血、通絡(luò)行痹之功，故能有效改善患者冷、痛、麻等癥狀。

本研究中的透藥方中透骨草、伸筋草、桑枝祛風(fēng)散寒，舒筋通絡(luò)；桂枝、沒(méi)藥溫經(jīng)散寒，祛瘀止痛，對(duì)于緩解拘攣疼痛大有裨益；赤芍祛瘀止痛，兼具清熱涼血之功，可防溫?zé)徇^(guò)用；刺五加益氣健脾、補(bǔ)腎安神，當(dāng)歸補(bǔ)血活血、養(yǎng)血安神，二藥同用可舒緩疼痛導(dǎo)致的身心不適。中藥定向透藥是一種新型給藥途徑，此法有效的將藥物與離子導(dǎo)入、按摩和熱療相結(jié)合，不僅具有基本的中藥濕敷效果，又能通過(guò)微孔技術(shù)定向靶位透藥，并有效避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)，使藥物高效的經(jīng)體表穴位透入深部病變組織[12]；通過(guò)藥物與穴位以及直流電刺激產(chǎn)生藥療與理療的雙重作用，改善局部血液循環(huán)，阻止局部血液淤滯，達(dá)到調(diào)和氣血、疏通經(jīng)絡(luò)、鎮(zhèn)痛的作用[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，中藥定向透藥聯(lián)合滋膵蠲痹湯內(nèi)服治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變能有效減輕患者疼痛，可明顯控制及穩(wěn)定血糖水平及加快下肢腓淺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度，提高動(dòng)作電位振幅進(jìn)而改善神經(jīng)功能，中藥定向透藥和中藥內(nèi)服相結(jié)合，為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療提供了一種新方法，有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。